Центр прикладной геномики - Center for Applied Genomics

Центр прикладной геномики является Центр акцентом на то детской больнице Филадельфии с основной целью обнаружения и перевод основных научных исследований в медицинских инноваций.

Центр является одним из крупнейших в мире центров генетических исследований и аналитики. Это первичный центр педиатрической больницы с доступом к современной высокопроизводительной технологии генотипирования, в котором были обработаны генетические образцы от более чем 100 000 человек.

Центр ориентирован на выявление генетических причин некоторых из наиболее распространенных детских болезней, включая (но не ограничиваясь ими) астму , ожирение , СДВГ , аутизм , диабет , воспалительные заболевания кишечника , эпилепсию , шизофрению и детский рак , все из которых Считается, что это связано с множеством взаимодействующих генов в организме.

Проекты

Центр прикладной геномики - это главный центр детской больницы Филадельфии.

СДВГ

Несмотря на высокую наследственность, генетические корреляты синдрома дефицита внимания / гиперактивности ( СДВГ ) трудно определить. В 2009 году исследователи Центра прикладной геномики определили варианты числа копий как потенциальную причину расстройства. CNV - это относительно большие сегменты хромосом, в которых ДНК была удалена, дублирована или перестроена. Группа обнаружила 222 CNV, которые чаще встречались у людей с СДВГ, чем у неродственных здоровых людей. Эти CNVs имели тенденцию концентрироваться в областях, которые ранее были связаны с другими нарушениями развития нервной системы, включая аутизм, шизофрению и синдром Туретта . Они также имели тенденцию возникать в генах или рядом с ними, которые, как известно, важны для обучения, передачи синапсов и развития нервной системы. Эта статья была одной из первых, в которой CNVs были определены как генетическая причина СДВГ, и она была важна для идентификации ранее неассоциированных генов.

Астма

Астма - сложное заболевание, имеющее генетические и экологические причины. От него страдают более 6% детей в развитом мире (Fanta, 2009). Гены-кандидаты астмы трудно определить из-за их сложности. В 2010 году Центр опубликовал полногеномное ассоциативное исследование 3377 детей с астмой и 5 579 здоровых детей. Этот тип исследования позволяет исследователям изучать генетические вариации по всему геному человека и сравнивать вариации между затронутыми и незатронутыми группами. Они обнаружили область на хромосоме 17 и ранее не ассоциированную область на хромосоме 1, которые сильно коррелировали с предрасположенностью к астме. Область в хромосоме 1 была особенно связана с астмой у детей африканского происхождения и содержит ген DENND1B, который экспрессируется естественными клетками-киллерами - критическим компонентом иммунной системы. Нацеливание на ген DENND1B может быть многообещающим направлением для будущего лечения астмы.

Аутизм

Хотя исследования близнецов предполагают, что РАС в значительной степени наследуются, конкретные гены идентифицировать сложно. В 2009 году Центр провел полногеномное ассоциативное исследование группы из 780 семей (3101 человек) с пострадавшими детьми, второй группы из 1204 пострадавших лиц и 6491 контрольной группы, все из которых имели европейское происхождение. Сравнивая вариации геномики между группами, исследователи во главе с Каем Вангом идентифицировали шесть генетических маркеров между двумя конкретными генами, которые подтвердили предрасположенность к РАС. Это было первое исследование, продемонстрировавшее значимую для всего генома ассоциацию такого рода. Два гена, кадгерин 10 и кадгерин 9, представляют собой липкие молекулы, которые помогают нейронам связываться друг с другом. Они играют важную роль в развитии нервной системы и могут помочь нам понять невропатологию аутизма.

В 2009 году Центр опубликовал вторую статью в журнале Nature, в которой были определены вариации числа копий (CNV) как важные генетические особенности аутизма. Группа под руководством Джозефа Глесснера исследовала 859 больных аутизмом и 1409 здоровых детей европейского происхождения. В группе аутизма было значительно больше CNV на генах или рядом с ними, которые ранее были связаны с этим расстройством. Кроме того, они идентифицировали несколько новых генов восприимчивости в сетях убиквитина, которые были связаны с группой аутистов. Убиквитины - это небольшие белки, которые помогают разрушать ненужные или поврежденные белки. Повреждение убиквитиновых сетей теоретически может вызвать неврологические изменения, которые могут лежать в основе аутизма, и являются важным направлением для будущих исследований этого расстройства.

Рак

Нейробластома - это тип рака, который чаще всего встречается у детей и поражает симпатическую нервную систему (часть нервной системы, которая помогает контролировать наши органы). Часто приводит к летальному исходу. В 2008 году группа Центра в сотрудничестве с лабораторией Марис в Детской больнице Пенсильвании опубликовала первую из трех важных статей о генетических причинах нейробластомы. Они провели полногеномное ассоциативное исследование, сравнив геномы 1032 пациентов и 2043 контрольных. Исследователи обнаружили значительную связь между нейробластомой и участком хромосомы 6.

В 2009 году Центр продолжил это открытие, проведя еще одно общегеномное ассоциативное исследование, сосредоточенное на подмножестве группы нейробластомы с участием 397 человек с высоким риском. Они определили область на хромосоме 2 на гене BARD1 или рядом с ним, который, как было установлено, регулирует рост клеток и подавляет опухоли. Эти данные показывают, что общая вариация гена BARD1 способствует развитию агрессивной нейробластомы - наиболее клинически важной формы заболевания.

В 2009 году Центр провел еще одно исследование, в котором вариации числа копий (CNV) были определены как потенциальная причина нейробластомы. CNV - это сегменты ДНК, состоящие из удаленного, дублированного или перестроенного генетического материала. Они определили CNV на хромосоме 1, которая связана с заболеванием. Он вел себя аналогично классу генов, известному как гены семейства нейробластомных точек останова (NBPF), и, таким образом, был вовлечен как ранее неизвестный член гена семейства нейробластомных точек останова. Это исследование было первым исследованием CNV зародышевой линии при любом раке.

Рак яичек является наиболее распространенной формой рака у мужчин в возрасте от 15 до 34 лет, но его пики также возникают в младенчестве и пожилом возрасте. В 2009 году в сотрудничестве с Натансон лаборатории в Университете Пенсильвании , Центр опубликовал результаты генома связанного исследования , которые изучали геномы 227 пациентов с опухолями яичка зародышевых клеток и 919 управления. Они определили область на хромосоме 5 как основной фактор риска заболевания, которая находится в области гена SPRY4 . Определенная копия этого гена связана с 40% большей вероятностью рака яичек. Еще более поразительно то, что они идентифицировали область в хромосоме 12 в гене под названием KITLG. Пациенты с определенной формой гена KITLG гораздо чаще болели раком яичек - каждая копия генной формы увеличивала риск рака яичек в три раза. Это одна из самых больших величин эффекта при раке.

Болезнь Крона

Болезнь Крона (БК) - одна из двух основных форм воспалительного заболевания кишечника (вторая - язвенный колит ). Он влияет на желудочно-кишечный тракт и может вызвать боль, диарею и рвоту, а также может привести к значительной потере веса. Генетические ассоциации CD остаются неуловимыми. В 2008 году Центр впервые разработал альтернативную стратегию изучения расстройства, сосредоточив внимание на возрасте начала. С этой целью они провели полногеномное ассоциативное исследование 1011 человек с ВЗК с педиатрическим началом и 4250 контрольных групп. Исследователи идентифицировали и воспроизвели две ранее неизвестные области на хромосоме 20 и хромосоме 21, которые предсказывали ВЗК у детей. Эти области были расположены рядом с генами TNFRSF6B и PSMG1 соответственно. Сейчас считается, что первый из этих генов тесно связан с биологией ВЗК.

В следующей статье Центр применил анализ путей, чтобы сосредоточить внимание на нескольких областях генома, которые могут взаимодействовать друг с другом, вызывая болезнь Крона. Исследователи под руководством Кая Ванга определили связь между CD и сетью из 20 генов. Сеть содержит множество интерлейкинов - белков, которые являются важными компонентами иммунной системы. Многие гены этого пути не коррелировали достоверно с CD независимо. Однако при совместном анализе сеть генов действительно значимо ассоциировалась с заболеванием. Это открытие представляет собой важное доказательство принципа как первую демонстрацию силы подхода к пониманию геномики человека.

В 2009 году Центр также опубликовал полногеномное ассоциативное исследование воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) с участием 3426 больных и 11 963 генетически сопоставимых контрольных групп. Исследователи определили пять новых регионов, связанных с ранним началом ВЗК, и обнаружили ассоциации в ряде локусов, ранее участвовавших в развитии ВЗК у взрослых. Это является важной демонстрацией тесной генетической взаимосвязи между ВЗК с ранним и взрослым началом.

Шизофрения

Шизофрения - сложное заболевание, которым страдает около половины процента населения мира. Обычно первые симптомы шизофрении появляются в подростковом возрасте. В общегеномном исследовании ассоциации 1735 пациентов с шизофренией и 3485 здоровых взрослых Центр идентифицировал вариации числа копий как потенциальную причину расстройства. В группе шизофрении исследователи обнаружили CNV рядом с генами CACNA1B и DOC2A, оба из которых обеспечивают передачу сигналов кальция, которые важны для нейротрансмиссии в головном мозге. Они также идентифицировали CNV рядом с генами RET и RIT2, которые, как известно, участвуют в развитии мозга. Ранее было обнаружено, что некоторые из областей, связанных с шизофренией, связаны с аутизмом и СДВГ. Это является убедительным свидетельством того, что многие психические расстройства имеют схожие особенности развития нервной системы.

Диабет 1 типа

Диабет 1 типа у детей возникает в результате аутоиммунного разрушения клеток поджелудочной железы, что приводит к недостаточной выработке инсулина. Это смертельно, если не лечить инсулином. В 2007 году исследователи провели полногеномное ассоциативное исследование в большой педиатрической группе, которое выявило ранее неизвестную связь между диабетом 1 типа и генетической вариацией на хромосоме 16. Эта область содержит KIAA0350, генный продукт которого, как предполагается, представляет собой сахар. -связывающий белок. Последующие исследования (например, Concannon et al. , 2008) подтвердили связь между этим геном и диабетом 1 типа, и наша группа в настоящее время участвует в исследовании повторного секвенирования в этой области.

Технология

Центр использует микроматрицы для проведения анализа всего генома - микроматрицы представляют собой слайды, состоящие из тысяч и миллионов крошечных зондов. Они позволяют исследователям проверять геном человека на наличие огромного количества генетических маркеров, называемых однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). SNP возникает, когда ДНК двух людей в популяции отличается на один нуклеотид. Например, у одного человека может быть «А» в определенной позиции, а у другого человека может быть «С». Это может повлиять на белок, кодируемый последовательностью ДНК (ген), и увеличить риск гена.

Ассоциация обычно означает, что SNP значительно чаще встречается в группе пациентов, чем в контрольной. Как только исследователи узнают местоположение SNP, который чаще встречается в группе, они могут исследовать последовательность ДНК, из которой он происходит. Таким образом, они могут проверить, является ли он частью гена или близок к гену. Центр может одновременно сканировать геном на наличие тысяч этих ассоциаций одновременно - мощная методология, называемая общегеномной ассоциацией . В Центре исследователи обследовали более 100 000 человек.

Люди также могут различаться по количеству копий каждого гена у человека. Эти различия называются вариантами количества копий . Редкие изменения в хромосоме могут привести к получению или потере копии. Дупликация происходит при получении фрагмента ДНК - во время копирования или когда гены перетасовываются при зачатии. Тот же процесс может вызвать делецию, при которой теряется фрагмент ДНК. Делеции и дупликации более 1000 нуклеотидов называются вариантами числа копий (CNV).

Центр оснащен системой Illumina BeadArray и использует аналитические методы Infinium и GoldenGate. Оборудование центра включает несколько аппаратных систем Tecan и сканирующие инструменты с интегрированной системой управления лабораторной информацией (LIMS). Он использует несколько модулей генотипирования от Affymetrix , что добавляет гибкости внутренним и совместным проектам для проведения исследований на любой платформе.

Смотрите также

• Penn Genome Frontiers Institute

использованная литература

внешние ссылки

• Домашняя страница Центра прикладной геномики
• Детская больница Филадельфии

Координаты : 39.94745 ° N 75.19549 ° W 39 ° 56′51 ″ с.ш., 75 ° 11′44 ″ з.д. /  / 39.94745; -75.19549