Кадгерин - Cadherin

Основные взаимодействия структурных белков на стыке адгеринов на основе кадгерина. Актиновые филаменты связаны с α-актинином и с мембраной через винкулин. Головной домен винкулина связывается с E-кадгерином через α-, β- и γ-катенины. Хвостовой домен винкулина связывается с липидами мембран и филаментами актина.

Кадгерины (названные в честь «кальций-зависимой адгезии») представляют собой тип молекулы клеточной адгезии (CAM), которые важны в формировании адгезионных соединений, позволяющих клеткам прилипать друг к другу. Кадгерины представляют собой класс типа 1 трансмембранных белков , и они зависят от кальция (Са ²⁺ ) ионов к функции, отсюда их название. Адгезия между клетками опосредуется внеклеточными доменами кадгерина, тогда как внутриклеточный цитоплазматический хвост связан с многочисленными адаптерами и сигнальными белками, которые вместе называются адгезомами кадгерина .

Семейство кадгеринов важно для поддержания межклеточного контакта и регулирования комплексов цитоскелета. Суперсемейство кадгеринов включает кадгерины, протокадгерины , десмоглеины , десмоколлины и другие. В структуре, они разделяют кадгерин повторов , которые являются внеклеточный Ca ²⁺ - связывающие домены . Существует несколько классов молекул кадгерина, каждый из которых обозначается префиксом (в общем, с указанием типов ткани, с которой он связан). Классические кадгерины поддерживают тонус тканей, образуя гомодимер в цис-цис, в то время как десмосомальные кадгерины являются гетеродимерными. Внутриклеточная часть классических кадгеринов взаимодействует с комплексом белков, который позволяет связываться с актиновым цитоскелетом. Хотя классические кадгерины принимают участие в формировании клеточного слоя и формирования структуры, десмосомные кадгерины сосредоточены на сопротивлении повреждению клеток. Десмосомальные кадгерины отвечают за поддержание функции десмосом, которая заключается в снятии механического напряжения тканей. Подобно классическим кадгеринам, десмосомальные кадгерины имеют один трансмембранный домен, пять повторов ЭК и внутриклеточный домен. Существуют два типа десмосомальных кадгеринов, которые называются десмоглеинами и десмоколлинами, которые содержат внутриклеточный якорь и кадгерин-подобную последовательность (ICS). Адаптерные белки, которые связываются с десмосомными кадгеринами, представляют собой плакоглобин (родственный -катенину), плакофилины (подсемейство катенина p120) и десмоплакины. Основная функция десмоплакинов - связывание с промежуточными филаментами, полное взаимодействие с плакоглобином, который присоединяется к ICS десмоглеинов, десмоколлинов и плакофилинов. Типичные кадгерины отличаются от других типов кадгеринов и состоят из одного или нескольких внеклеточных повторяющихся доменов. Компоненты, которые создают атипичный кадгерин, - это фламинго (семипроходная трансмембранная) и Dcad102F-подобные кадгерины. Их работа состоит в том, чтобы принимать участие в сигнальном пути, а не выполнять межклеточную адгезию. ${\ displaystyle \ beta}$

Было замечено, что клетки, содержащие определенный подтип кадгерина, имеют тенденцию группироваться вместе, исключая другие типы, как в культуре клеток, так и во время развития . Например, клетки, содержащие N-кадгерин, имеют тенденцию к кластеризации с другими клетками, экспрессирующими N-кадгерин. Однако было отмечено, что скорость перемешивания в экспериментах с культурами клеток может влиять на степень гомотипической специфичности. Кроме того, несколько групп наблюдали гетеротипическое сродство связывания (т.е. связывание разных типов кадгерина вместе) в различных анализах. Одна современная модель предполагает, что клетки различают подтипы кадгерина на основе кинетической специфичности, а не термодинамической специфичности, поскольку разные типы гомотипических связей кадгерина имеют разное время жизни.

Состав

Доменная организация разных типов кадгеринов

Кадгерины синтезируются в виде полипептидов и претерпевают множество посттрансляционных модификаций, чтобы стать белками, которые опосредуют межклеточную адгезию и распознавание. Эти полипептиды состоят приблизительно из 720–750 аминокислот. Каждый кадгерин имеет небольшой C-концевой цитоплазматический компонент, трансмембранный компонент, а остальная часть белка является внеклеточной (вне клетки). Трансмембранный компонент состоит из одноцепочечных гликопротеиновых повторов. Поскольку кадгерины зависят от Ca ²⁺ , они имеют пять тандемных повторов внеклеточных доменов, которые действуют как сайт связывания для ионов Ca ²⁺ .  Их внеклеточный домен взаимодействует с двумя отдельными  транс-  димерными конформациями: димерами с заменой цепи (S-димеры) и X-димерами. На сегодняшний день идентифицировано и секвенировано более 100 типов кадгеринов у человека.

 Функциональность кадгеринов зависит от образования двух идентичных субъединиц, известных как гомодимеры. Гомодимерные кадгерины создают межклеточную адгезию с кадгеринами, присутствующими в мембранах других клеток, путем изменения конформации с цис -димеров на транс- димеры. Как только сформируется межклеточная адгезия между кадгеринами, присутствующими в клеточных мембранах двух разных клеток, могут быть образованы слипчивые соединения, когда белковые комплексы, обычно состоящие из α-, β- и γ-катенинов , связываются с цитоплазматической частью кадгерин. Регуляторные белки включают катенин p-120, -катенин,   -катенин и винкулин . Связывание катенина p-120 и -катенина с гомодимером увеличивает стабильность классического кадгерина. -катенин задействован комплексом p120-катенин, где винкулин задействован, чтобы играть роль в косвенной ассоциации с актиновым цитоскелетом. Однако комплекс кадгерин-катенин также может напрямую связываться с актином без помощи винкулина. Более того, сила адгезии кадгерина может увеличиваться за счет дефосфорилирования катенина p120 и связывания -катенина и винкулина. ${\ displaystyle \ alpha}$${\ displaystyle \ beta}$${\ displaystyle \ beta}$${\ displaystyle \ alpha}$${\ displaystyle \ alpha}$

Функция

Разработка

Кадгерины действуют как рецепторы и лиганды для других молекул. Во время развития их поведение помогает правильно позиционировать клетки: они несут ответственность за разделение различных слоев ткани и за миграцию клеток. На самых ранних стадиях развития наиболее сильно экспрессируются E-кадгерины (эпителиальный кадгерин).  Многие кадгерины предназначены для выполнения определенных функций в клетке, и они по-разному экспрессируются в развивающемся эмбрионе. Например, во время нейруляции , когда у эмбриона формируется нервная пластинка , в тканях, расположенных рядом с черепными нервными складками, снижается экспрессия N-кадгерина. Напротив, экспрессия N-кадгеринов остается неизменной в других регионах нервной трубки, которая расположена на передне-задней оси позвоночного. N-кадгерины имеют разные функции, которые поддерживают клеточную структуру, межклеточную адгезию, внутренние адгезии. Они в значительной степени участвуют в поддержании способности структурированного сердца за счет перекачивания и выпуска крови. Благодаря вкладу N-кадгеринов, прочно прикрепленных между кардиомиоцитами , сердце может преодолеть перелом, деформацию и усталость, которые могут возникнуть в результате кровяного давления. N-кадгерин принимает участие в развитии сердца во время эмбриона, особенно в выделении прекардиальной мезодермы. N-кадгерины сильно экспрессируются в прекардиальной мезодерме, но они не играют роли в сердечной связи. Эмбрион с мутацией N-кадгерина все еще формирует примитивную сердечную трубку; однако мыши с дефицитом N-кадгерина будут иметь трудности в поддержании развития кардиомиоцитов. Миоциты этих мышей в конечном итоге будут диссоциированными миоцитами, окружающими слой эндокардиальных клеток, когда они не могут сохранить клеточную адгезию из-за того, что сердце начинает перекачивать кровь. В результате сердечный тракт оттока будет заблокирован, вызывая сердечное набухание. Экспрессия различных типов кадгеринов в клетках варьируется в зависимости от специфической дифференцировки и спецификации организма во время развития. Кадгерины играют жизненно важную роль в миграции клеток через эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) , который требует, чтобы кадгерины образовывали адгезивные соединения с соседними клетками. В клетках нервного гребня, которые являются временными клетками, которые возникают в развивающемся организме во время гаструляции и функционируют в формировании паттерна плана тела позвоночных, кадгерины необходимы для обеспечения миграции клеток с образованием тканей или органов. Кроме того, было показано, что кадгерины, которые ответственны за событие EMT на раннем этапе развития, имеют решающее значение для перепрограммирования определенных взрослых клеток в плюрипотентное состояние, формируя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC).

После развития кадгерины играют роль в поддержании структуры клеток и тканей, а также в клеточном движении. Регуляция экспрессии кадгерина может происходить посредством метилирования промотора среди других эпигенетических механизмов.

Метастазирование опухоли

Комплекс E-кадгерин-катенин играет ключевую роль в клеточной адгезии; потеря этой функции была связана с повышенной инвазивностью и метастазированием опухолей. Подавление экспрессии E-кадгерина рассматривается как одно из основных молекулярных событий, ответственных за дисфункцию межклеточной адгезии, которая может привести к локальной инвазии и, в конечном итоге, к развитию опухоли. Поскольку E-кадгерины играют важную роль в подавлении опухоли, их также называют «супрессорами инвазии».

Связь с раком

Было обнаружено, что кадгерины и другие дополнительные факторы коррелируют с образованием и ростом некоторых видов рака и тем, как опухоль продолжает расти. Е-кадгерины, известные как эпителиальные кадгерины, находятся на поверхности одной клетки и могут связываться с такими же кадгеринами на другой, образуя мостики. Потеря молекул клеточной адгезии, E-кадгеринов, причинно участвует в формировании эпителиальных типов рака, таких как карциномы. Изменения в любых типах экспрессии кадгерина могут не только контролировать адгезию опухолевых клеток, но также могут влиять на передачу сигнала, что приводит к неконтролируемому росту раковых клеток.

При раке эпителиальных клеток нарушение адгезии клеток к клеткам может привести к развитию вторичных злокачественных новообразований; они удалены от первичного очага рака и могут быть результатом аномалий экспрессии E-кадгеринов или связанных с ним катенинов . САМ, такие как гликопротеины кадгерина, которые обычно действуют как клей и удерживают клетки вместе, действуют как важные медиаторы межклеточных взаимодействий. E-кадгерины на поверхности всех эпителиальных клеток связаны с актиновым цитоскелетом посредством взаимодействия с катенинами в цитоплазме. Таким образом, прикрепленные к цитоскелету, E-кадгерины на поверхности одной клетки могут связываться с таковыми на другой, образуя мостики. При раке эпителиальных клеток нарушение клеточно-клеточной адгезии, которое может приводить к метастазам, может быть результатом аномалий экспрессии E-кадгерина или связанных с ним катенинов .

Связь с эндометрием и эмбриогенезом

Это семейство гликопротеинов отвечает за кальций-зависимый механизм внутриклеточной адгезии. E-кадгерины имеют решающее значение в эмбриогенезе во время нескольких процессов, включая гаструляцию, нейруляцию и органогенез. Кроме того, подавление E-кадгеринов ухудшает внутриклеточную адгезию. Уровни этих молекул повышаются во время лютеиновой фазы, в то время как их экспрессия регулируется прогестероном с кальцитонином эндометрия.

Типы

Кадгериновый домен (повтор)
Ленточное изображение повторяющейся единицы во внеклеточном эктодомене E-кадгерина мыши ( PDB : 3Q2V )
Идентификаторы
Условное обозначение	Кадгерин
Pfam	PF00028
ИнтерПро	IPR002126
УМНЫЙ	CA
ПРОФИЛЬ	PDOC00205
SCOP2	1nci / SCOPe / SUPFAM
Мембранома	114
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры
См. Pfam CL0159 для других семейств Cadherin .

Говорят, что у позвоночных встречается более 100 различных типов кадгеринов, которые можно разделить на четыре группы: классические, десмосомальные, протокадгерины и нетрадиционные. Такое большое разнообразие достигается за счет сочетания нескольких генов, кодирующих кадгерин, с альтернативными механизмами сплайсинга РНК. Беспозвоночные содержат менее 20 типов кадгеринов.

Классический

Различные члены семейства кадгеринов находятся в разных местах.

• CDH1 - E-кадгерин (эпителиальный): E-кадгерины обнаруживаются в эпителиальной ткани; не путать с белком-активатором APC / C CDH1 .
• CDH2 - N-кадгерин (нейронный): N-кадгерины обнаружены в нейронах.
• CDH12 - кадгерин 12, тип 2 (N-кадгерин 2)
• CDH3 - Р-кадгерин (плацентарный): Р-кадгерины обнаруживаются в плаценте.

Десмосомальный

• Десмоглеин ( DSG1 , DSG2 , DSG3 , DSG4 )
• Desmocollin ( DSC1 , DSC2 , DSC3 )

Протокадгерины

Протокадгерины являются крупнейшей подгруппой млекопитающих в суперсемействе кадгеринов гомофильных белков клеточной адгезии.

Нетрадиционные / несгруппированные

Смотрите также

• Масатоши Такеичи
• Катенин
• Список антигенов-мишеней при пузырчатке

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Proteopedia Cadherin - вид кадхерина структура в интерактивном 3D
• Домен Cadherin на ПРОЗИТЕ
• Семья кадгеринов
• Ресурс кадгерина
• ИнтерПро :  IPR002126
• [1]