Каскадная реакция - Cascade reaction

Каскадные реакции часто являются ключевыми шагами в эффективном полном синтезе сложных природных продуктов. Ключевым этапом синтеза дигидропротодафнифиллина Хиткоком является высокоэффективный каскад, включающий две конденсации альдегид / амин, циклизацию типа Принса и перенос 1,5-гидрида с получением пентациклической структуры из ациклического исходного материала.

Каскадная реакция , также известная как реакции домино или реакция тандема , представляет собой химический процесс , который содержит , по меньшей мере , две последовательных реакций таким образом, что каждая последующая реакция протекает только в силе химической функциональности , сформированной на предыдущем этапе. В каскадных реакциях выделение промежуточных продуктов не требуется, поскольку каждая реакция, составляющая последовательность, происходит спонтанно. В самом строгом определении этого термина условия реакции не меняются между последовательными стадиями каскада, и новые реагенты не добавляются после начальной стадии. Напротив, однореакторные процедуры аналогичным образом позволяют проводить по меньшей мере две реакции последовательно без какого-либо выделения промежуточных продуктов, но не препятствуют добавлению новых реагентов или изменению условий после первой реакции. Таким образом, любая каскадная реакция также является одноразовой процедурой, в то время как обратное неверно. Хотя каскадные реакции часто состоят исключительно из внутримолекулярных превращений, они также могут происходить межмолекулярно, и в этом случае они также подпадают под категорию многокомпонентных реакций .

Основные преимущества каскадных последовательностей включают в себя высокую атомную экономию и сокращение отходов, образующихся в результате нескольких химических процессов, а также времени и работы, необходимых для их выполнения. Эффективность и полезность каскадной реакции можно измерить с точки зрения количества связей, образующихся в общей последовательности, степени увеличения структурной сложности посредством процесса и ее применимости к более широким классам субстратов.

Самым ранним примером каскадной реакции, возможно, является синтез тропинона, о котором в 1917 году сообщил Робинсон . С тех пор использование каскадных реакций в области полного синтеза расширилось. Точно так же значительно выросла разработка каскадной органической методологии. Этот повышенный интерес к каскадным последовательностям отражен в многочисленных соответствующих обзорных статьях, опубликованных за последние пару десятилетий. Все большее внимание уделяется развитию асимметричного катализа каскадных процессов с использованием хиральных органокатализаторов или хиральных комплексов переходных металлов.

Классификация каскадных реакций иногда бывает затруднительной из-за разнообразного характера многих стадий превращения. KC Nicolaou называет каскады нуклеофильными / электрофильными, радикальными, перициклическими или катализируемыми переходными металлами в зависимости от механизма участвующих стадий. В случаях, когда два или более класса реакции включаются в каскад, различие становится довольно произвольным, и процесс обозначается в соответствии с тем, что можно предположительно считать «главной темой». Чтобы подчеркнуть замечательную синтетическую полезность каскадных реакций, большинство приведенных ниже примеров взяты из полного синтеза сложных молекул.

Нуклеофильные / электрофильные каскады

Нуклеофильные / электрофильные каскады определяются как каскадные последовательности, в которых ключевой этап представляет собой нуклеофильную или электрофильную атаку.

Пример такого каскада виден в коротком энантиоселективном синтезе антибиотика широкого спектра действия (-) - хлорамфеникола, описанном Rao et al. (Схема 1). Здесь хиральный эпоксидный спирт 1 сначала обрабатывали дихлорацетонитрилом в присутствии NaH. Полученное промежуточное соединение 2 затем подвергалось каскадной реакции, опосредованной BF ₃ · Et ₂ O. Внутримолекулярное раскрытие эпоксидного кольца дает промежуточное соединение 3 , которое после гидролиза in situ , которому способствует избыток BF ₃ · Et ₂ O, дает (-) - хлорамфеникол ( 4 ) с общим выходом 71%.

Нуклеофильный каскад также использовался в полном синтезе природного продукта пенталенена (схема 2). В этой процедуре сложный эфир скварата 5 обрабатывали (5-метилциклопент-1-ен-1-ил) литием и пропиниллитием . Две нуклеофильные атаки происходили преимущественно с транс- присоединением с получением промежуточного соединения 6 , которое спонтанно подвергалось 4π-вращающемуся электроциклическому раскрытию циклобутенового кольца. Полученные конъюгированные частицы 7 уравновешиваются до конформера 8 , который легче подвергается 8π-вращательной электроциклизации с образованием сильно напряженного промежуточного соединения 9 . Потенциал высвобождения направленного штаммом протонирования 9 , так что вид 10 был получен селективно. Каскад завершался внутримолекулярной альдольной конденсацией, которая давала продукт 11 с общим выходом 76%. Дальнейшая разработка позволила получить целевой (±) -пенталенен ( 12 ).

Органокаталитические каскады

Подкатегория нуклеофильных / электрофильных последовательностей состоит из органокаталитических каскадов, в которых основная нуклеофильная атака осуществляется за счет органокатализа.

Органокаталитический каскад использовался в полном синтезе природного продукта гарцифилона, о чем сообщили Sorensen et al. в 2004 г. (схема 3). При этом обработка исходного материала енона 13 органокатализатором 14 давала промежуточное соединение 15 посредством добавления конъюгата. Последующая циклизация путем внутримолекулярного присоединения енолята по Михаэлю к тройной связи системы давала вид 16 , который давал промежуточное соединение 17 после переноса протона и таутомеризации. Каскад завершился удалением органокатализатора и спонтанным замыканием 6π-электроциклического кольца образовавшегося цис- диенона 18 в (+) - гарцифилон ( 19 ) с общим выходом 70%.

Выдающийся тройной органокаталитический каскад был описан Raabe et al. в 2006 г. Линейные альдегиды ( 20 ), нитроалкены ( 21 ) и α , β- ненасыщенные альдегиды ( 22 ) могут быть сконденсированы вместе органокаталитически с получением тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов ( 24 ) с умеренной или превосходной диастереоселективностью и полным энантиоконтролем (Схема 4) . Трансформация опосредуется легкодоступным производным пролина органокатализатором 23 .

Было предложено провести преобразование через последовательность присоединения Майкла / добавления Майкла / альдольной конденсации (схема 5). На первой стадии присоединение по Михаэлю альдегида 20 к нитроалкену 21 происходит посредством енаминного катализа, давая нитроалкан 25 . Конденсация α , β- ненасыщенного альдегида 22 с органокатализатором затем облегчает добавление конъюгата 25 с получением промежуточного енамина 26 , который склонен претерпевать внутримолекулярную альдольную конденсацию с образованием иминиевых частиц 27 . Органокатализатор 23 регенерируется путем гидролиза вместе с продуктом 24 , таким образом замыкая тройной каскадный цикл.

Радикальные каскады

Радикальные каскады - это те, в которых ключевым этапом является радикальная реакция. Высокая реакционная способность свободных радикалов делает подходы синтеза на основе радикалов определенно подходящими для каскадных реакций.

Одним из наиболее широко признанных примеров синтетической полезности радикальных каскадов является последовательность циклизации, использованная в полном синтезе (±) -гирсутена в 1985 году (схема 6). При этом алкилйодид 28 превращался в промежуточный первичный радикал 29 , который подвергался 5- экзо- триггерной циклизации с образованием реакционноспособных частиц 30 . Последующая 5- экзо- радикальная циклизация привела к промежуточному соединению 31 , которое после гашения давало целевой (±) -гирсутен ( 32 ) с общим выходом 80%.

Каскадно-радикальный процесс был также использован в одном из полных синтезов (-) - морфина (схема 7). Арилбромид 33 был преобразован в соответствующие радикалы 34 обработкой гидридом три- н- бутилолова. Затем происходит циклизация 5- экзо- триггера с образованием промежуточного соединения 35 стереоселективно в силу стереохимии простой эфирной связи. На следующем этапе каскада геометрические ограничения 35 запрещают кинетически благоприятный путь циклизации 5- экзо- триггера; вместо этого вторичный бензильный радикал 36 был получен посредством геометрически разрешенной 6- эндо- триггерной циклизации. Последующее отщепление фенилсульфинильного радикала дало продукт 37 с общим выходом 30%, который затем был преобразован в (-) - морфин ( 38 ).

Перициклические каскады

Перициклические реакции, возможно, наиболее часто встречающийся в каскадных превращениях, включают циклоприсоединения, электроциклические реакции и сигматропные перегруппировки. Хотя некоторые из вышеупомянутых примеров нуклеофильных / электрофильных и радикальных каскадов включают перициклические процессы, этот раздел содержит только каскадные последовательности, которые состоят исключительно из перициклических реакций или в которых такая реакция, возможно, является ключевым этапом.

Типичным примером перициклического каскада является каскад эндиандриновой кислоты, описанный Nicolaou et al. в 1982 г. (схема 8). Здесь высоконенасыщенная система 39 была сначала гидрогенизирована до сопряженных тетраеновых соединений 40 , которые при нагревании претерпевали 8π-вращательное электроциклическое замыкание кольца, давая циклическое промежуточное соединение 41 . Вторая спонтанная электроциклизация, на этот раз 6π-дисротационное замыкание кольца, преобразовала 41 в бициклические частицы 42 , геометрия и стереохимия которых благоприятствовали последующей внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера. Таким образом получали метиловый эфир эндиандриновой кислоты B ( 43 ) с общим выходом 23%.

Перициклическая последовательность, включающая реакции внутримолекулярного гетероциклоприсоединения, была использована в полном синтезе встречающегося в природе алкалоида (-) - виндорозина (схема 9). Быстрый доступ к мишени был достигнут с помощью раствора 1,3,4-оксадиазола 44 в триизопропилбензоле, подвергнутого воздействию высоких температур и пониженного давления. Сначала произошла реакция гетеро-Дильса-Альдера с обратной потребностью электронов с образованием промежуточного соединения 45 . Термодинамически благоприятная потеря азота приводит к образованию 1,3-диполь-содержащих частиц 46 . Спонтанный внутримолекулярной [3 + 2] циклоприсоединение 1,3-диполем и индол Затем система формируется эндо -умножения 47 в 78% общий выход. Дальнейшая разработка дала целевой натуральный продукт 48 .

Полный синтез (-) - коломбиазина А, о котором сообщила в 2005 г. группа Харроввена, включал электроциклический каскад (схема 10). Под воздействием тепла посредством микроволнового излучения производное скварата 49 подвергалось электроциклическому раскрытию циклобутенового кольца с последующим замыканием 6π-электроциклического кольца, что давало бициклический промежуточный продукт 51 . Его таутомеризация дала ароматические частицы 52 , которые при воздействии воздуха окислялись до продукта 53 с общим выходом 80%. Целевой (-) - коломбиазин А ( 54 ) затем был получен из 53 с помощью реакции Дильса-Альдера с облегчением нагревания с последующим отщеплением трет- бутильной защитной группы.

Некоторые [2,2] парациклофаны также могут быть получены посредством перициклических каскадов, как сообщила группа Хопфа в 1981 году (схема 11). В этой последовательности реакция Дильса-Альдера между 1,2,4,5-гексатетраеном 55 и диенофилом 56 сначала образовала высокореакционноспособный промежуточный продукт 57 , который впоследствии димеризовался с образованием [2,2] парациклофана 58 .

Каскады, катализируемые переходными металлами

Каскадные последовательности, катализируемые переходными металлами, сочетают новизну и мощность металлоорганической химии с синтетической полезностью и экономичностью каскадных реакций, обеспечивая еще более экологически и экономически желательный подход к органическому синтезу.

Например, родиевый катализ был использован для превращения ациклических монотерпенов типа 59 в продукты 4 H- хромена в каскаде гидроформилирования (схема 12). Во-первых, селективное катализируемое родием гидроформилирование менее стерически затрудненной олефиновой связи в 59 дало ненасыщенный альдегид 60 , который затем в тех же условиях превращался в промежуточное соединение 61 посредством карбониленовой реакции. За вторым катализируемым родием гидроформилированием до частиц 62 следовала конденсация с образованием продуктов 4 H- хромена типа 63 с общим выходом 40%.

Родиевый катализ также использовался для инициирования каскада циклизации / циклоприсоединения в синтезе тиглиана, о котором сообщила группа Даубена (схема 13). Обработка диазоимида 64 димером ацетата родия (II) дает карбеноид, который дает реакционноспособный илид 65 после внутримолекулярной циклизации с соседней карбонильной группой. Затем спонтанно происходило внутримолекулярное [3 + 2] циклоприсоединение с образованием целевого тиглиана 66 .

Формальное внутримолекулярное [4 + 2] циклоприсоединение 1,6-енинов типа 67, опосредованное золотым катализом, является еще одним примером каскада, катализируемого переходными металлами (схема 14). Различные 1,6-енины реагировали в мягких условиях в присутствии комплексов Au (I) 68a - b с образованием трициклических продуктов 69 с выходами от умеренных до превосходных.

Было предложено, чтобы это формальное циклоприсоединение происходило посредством каскадного процесса, показанного на схеме 15. Комплексообразование 1,6-енина 67 с катионной формой катализатора дает промежуточное соединение 70 , в котором активированная тройная связь подвергается атаке олефиновой функциональной группы с образованием замещенный циклопропан 71 . Электрофильное раскрытие трехчленного кольца образует катионные частицы 72 , которые подвергаются реакции типа Фриделя-Крафтса и затем реоматизируются с образованием трициклического продукта 69 . Из-за природы взаимодействия комплексов золота с ненасыщенными системами этот процесс также можно рассматривать как электрофильный каскад.

Примером каскадов, катализируемых палладием, является асимметричная полиеновая циклизация Хека, используемая при получении (+) - ксестохинона из трифлатного субстрата 75 (схема 16). Окислительное присоединение арил-трифлатной связи к комплексу палладия (0) в присутствии хирального дифосфинового лиганда ( S ) -бинапа дает хиральный комплекс палладия (II) 77 . За этой стадией следует диссоциация трифлат-аниона, ассоциация соседнего олефина и 1,2-вставка нафтильной группы в олефин с получением промежуточного соединения 79 . Затем происходит вторая мигрирующая вставка в оставшуюся олефиновую группу с последующим β- элиминированием с получением продукта 81 с общим выходом 82% и умеренной энантиоселективностью. На этой стадии также регенерируется палладиевый (0) катализатор, что позволяет повторно запустить каскад.

Многоступенчатые тандемные реакции

Многоступенчатые тандемные реакции (или каскадные реакции) представляют собой последовательность химических превращений (обычно более двух этапов), которые происходят последовательно для превращения исходного материала в сложный продукт. Этот вид органических реакций предназначен для создания сложных структур, встречающихся при полном синтезе природных продуктов .

В общем синтезе спирокетального ионофорного антибиотика рутиенноцина 1 (рис. 1) центральный спирокетальный скелет был построен с помощью многоступенчатой ​​тандемной реакции (рис. 2). Фрагмент A и фрагмент B были соединены в одну стадию с образованием ключевого промежуточного продукта G, который может быть дополнительно переработан с получением конечного продукта рутиенноцина.

Рис.1: Структура Routiennocin 1

В этой тандемной реакции произошло четыре химических превращения. Во-первых, обработка фрагмента A н-бутиллитием приводит к образованию аниона углерода, который атакует алкилиодидную часть фрагмента B с образованием промежуточного соединения C (стадия 1). Затем производное 3,4-дигидропирана D было образовано посредством реакции элиминирования, опосредованной основанием, на промежуточном соединении C (стадия 2). Защитную группу на 1,3- диольном фрагменте в промежуточном соединении D удаляли обработкой кислотой с получением диольного продукта E (стадия 3). Спирокетальный продукт G был получен посредством реакции образования внутримолекулярного кеталя . Эта многоступенчатая тандемная реакция значительно упростила построение этой сложной спирокетальной структуры и облегчила путь к полному синтезу рутиенноцина.

Рис. 2: Типичные примеры синтетического нацеливания с использованием процессов формирования поликольца.

Рекомендации

внешние ссылки

• Химические узлы в Периодической таблице видео (Ноттингемский университет)