Биологические приложения теории бифуркаций - Biological applications of bifurcation theory

Биологические приложения теории бифуркаций обеспечивают основу для понимания поведения биологических сетей, смоделированных как динамические системы . В контексте биологической системы теория бифуркаций описывает, как небольшие изменения входного параметра могут вызвать бифуркацию или качественное изменение поведения системы. Способность кардинально изменять производительность системы часто имеет важное значение для функционирования организма, и поэтому бифуркации в биологических сетях, такие как переключатели клеточного цикла, встречаются повсеместно .

Биологические сети и динамические системы

Биологические сети возникли в результате эволюции и поэтому имеют менее стандартизованные компоненты и потенциально более сложные взаимодействия, чем сети, разработанные людьми, такие как электрические сети . На клеточном уровне компоненты сети могут включать большое количество белков, многие из которых различаются у разных организмов. Сетевые взаимодействия происходят, когда один или несколько белков влияют на функцию другого посредством транскрипции , трансляции , транслокации или фосфорилирования . Все эти взаимодействия либо активируют, либо каким-то образом ингибируют действие целевого белка. В то время как люди создают сети, заботясь об эффективности и простоте, биологические сети часто адаптируются к другим и демонстрируют избыточность и большую сложность. Следовательно, невозможно предсказать количественное поведение биологической сети, зная об ее организации. Точно так же невозможно описать его организацию только по поведению, хотя поведение может указывать на наличие определенных сетевых мотивов .

Рисунок 1. Пример биологической сети между генами и белками, которая контролирует переход в S-фазу .

Однако, зная сетевые взаимодействия и набор параметров для белков и белковых взаимодействий (обычно получаемых в результате эмпирических исследований), часто можно построить модель сети как динамической системы . В общем, для n белков динамическая система принимает следующий вид, где x - типичная концентрация белка:

{\ displaystyle {\ dot {x_ {1}}} = {\ frac {dx_ {1}} {dt}} = f_ {1} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}

{\ displaystyle \ vdots}

{\ displaystyle {\ dot {x_ {i}}} = {\ frac {dx_ {i}} {dt}} = f_ {i} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}

{\ displaystyle \ vdots}

{\ displaystyle {\ dot {x_ {n}}} = {\ frac {dx_ {n}} {dt}} = f_ {n} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}

Эти системы часто очень трудно решить, поэтому моделировать сети как линейные динамические системы проще. Линейные системы не содержат произведений между x s и всегда разрешимы. Они имеют следующий вид для всех i:

{\ displaystyle f_ {i} = a_ {i1} x_ {1} + a_ {i2} x_ {2} + \ cdots + a_ {in} x_ {n} \,}

К сожалению, биологические системы часто нелинейны и поэтому нуждаются в нелинейных моделях.

Мотивы ввода / вывода

Несмотря на большую потенциальную сложность и разнообразие биологических сетей, все сетевое поведение первого порядка обобщается до одного из четырех возможных мотивов ввода-вывода: гиперболического или Михаэлиса-Ментен , сверхчувствительного , бистабильного и бистабильного необратимого (бистабильность, где отрицательная и, следовательно, для выхода из состояния высокой производительности необходим биологически невозможный ввод). Примеры каждого из них в биологическом контексте можно найти на соответствующих страницах.

Сверхчувствительные, бистабильные и необратимо бистабильные сети демонстрируют качественное изменение поведения сети вокруг определенных значений параметров - это их точки бифуркации.

Основные бифуркации при наличии ошибки

Рис. 2. Фазовый портрет бифуркации седло-узел, где варьируется управляющий параметр (обозначен ε вместо r , но функционально эквивалентен). При уменьшении ε неподвижные точки сближаются и уничтожают друг друга; При увеличении ε появляются неподвижные точки. dx / dt обозначается как v.

Нелинейные динамические системы легче всего понять с помощью одномерной примерной системы, в которой изменение некоторой величины x (например, концентрации белка) зависит только от себя:

{\ displaystyle {\ dot {x}} = {\ frac {dx} {dt}} = f (x) \,}

Вместо того, чтобы решать систему аналитически, что может быть сложно или невозможно для многих функций, часто быстрее и информативнее всего использовать геометрический подход и нарисовать фазовый портрет . Фазовый портрет - это качественный набросок поведения дифференциального уравнения, который показывает равновесные решения или фиксированные точки и векторное поле на действительной прямой.

Бифуркации описывают изменения устойчивости или существования неподвижных точек как управляющий параметр в системе. В качестве очень простого объяснения бифуркации в динамической системе рассмотрим объект, балансирующий на вершине вертикальной балки. Массу объекта можно рассматривать как управляющий параметр r , а отклонение луча от вертикальной оси - это динамическая переменная x . По мере увеличения r x остается относительно стабильным. Но когда масса достигает определенной точки - точки бифуркации - балка внезапно искривляется в направлении, зависящем от незначительных дефектов в установке. Это пример раздвоения вил. Изменения управляющего параметра в конечном итоге изменили качественное поведение системы.

Бифуркация седло-узел

Рис. 3. Бифуркационная диаграмма седловидного узла.

В качестве более строгого примера рассмотрим динамическую систему, показанную на рисунке 2, описываемую следующим уравнением:

${\ displaystyle {\ dot {x}} = - x ^ {2} + r}$

где r - это еще раз управляющий параметр (обозначен как ε на рисунке 2). Фиксированные точки системы представлены точкой пересечения кривой фазового портрета с осью x. Устойчивость данной фиксированной точки может быть определена направлением потока на оси x; например, на рисунке 2 зеленая точка нестабильна (расходящийся поток), а красная - стабильная (сходящийся поток). Сначала, когда r больше 0, система имеет одну устойчивую фиксированную точку и одну неустойчивую фиксированную точку. По мере уменьшения r неподвижные точки перемещаются вместе, на короткое время сталкиваются с полустабильной неподвижной точкой при r = 0, а затем перестают существовать, когда r <0.

В этом случае, поскольку поведение системы существенно меняется, когда управляющий параметр r равен 0, 0 является точкой бифуркации . Отслеживая положение фиксированных точек на рисунке 2 при изменении r , можно построить бифуркационную диаграмму, показанную на рисунке 3.

Другие типы бифуркаций также важны в динамических системах, но бифуркация седло-узел имеет тенденцию быть наиболее важной в биологии. Реальные биологические системы подвержены небольшим стохастическим изменениям, которые вносят ошибки в динамические уравнения, и это обычно приводит к более сложным бифуркациям, упрощающим их в отдельные седловые узлы и фиксированные точки. Два таких примера «несовершенных» бифуркаций, которые могут возникнуть в биологии, обсуждаются ниже. Обратите внимание, что сам седловой узел при наличии ошибки просто перемещается в плоскости xr без изменения качественного поведения; это можно доказать с помощью того же анализа, который представлен ниже.

Рис. 4. Невозмущенные (черные) и несовершенные (красные) транскритические бифуркации, наложенные друг на друга. u и p обозначаются как x и r соответственно в остальной части статьи. Как и раньше, сплошные линии устойчивы, пунктирные - неустойчивы.

Несовершенная транскритическая бифуркация

Обычная простая бифуркация - это транскритическая бифуркация , заданная формулой

${\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2}}$ и бифуркационная диаграмма на рисунке 4 (черные кривые). Фазовые диаграммы показаны на рисунке 5. Отслеживая точки пересечения x на фазовой диаграмме при изменении r , можно увидеть две траектории с фиксированной точкой, которые пересекаются в начале координат; это точка бифуркации (интуитивно понятно, когда количество пересечений по оси x в фазовом портрете меняется). Левая неподвижная точка всегда нестабильна, а правая - стабильна.

Рис. 5. Идеальные транскритические бифуркационные фазовые портреты. Неподвижные точки отмечены на оси абсцисс, каждая траектория разным цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r . Красная точка нестабильна, а синяя точка нестабильна. Черная точка в начале координат устойчива при r <0 и нестабильна при r > 0.

Теперь рассмотрим добавление члена ошибки h , где 0 < h << 1. То есть

${\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2} -h}$

Член ошибки переводит все фазовые портреты по вертикали вниз, если h положительно. В левой половине рисунка 6 ( x <0) черная, красная и зеленая неподвижные точки являются полустабильными, нестабильными и стабильными соответственно. Это отражается пурпурной, черной и синей точками в правой половине ( x > 0). Таким образом, каждая из этих половинок ведет себя как бифуркация седло-узел; другими словами, несовершенная транскритическая бифуркация может быть аппроксимирована двумя бифуркациями седло-узел, когда они близки к критическим точкам, как это видно на красных кривых на рисунке 4.

Линейный анализ устойчивости

Рис. 6. Несовершенные транскритические фазовые бифуркационные портреты. Показаны пять значений r относительно двух критических точек. Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси Y совпадает с h или величиной дефекта. Зеленая и синяя точки стабильны, а зеленый, красный и пурпурный - нестабильны. Черные точки обозначают полустабильные неподвижные точки.

Помимо наблюдения за потоком на фазовых диаграммах, также можно продемонстрировать устойчивость различных неподвижных точек с помощью линейного анализа устойчивости . Сначала найдите неподвижные точки на фазовом портрете, задав уравнение бифуркации равным 0:

${\ displaystyle {\ begin {align} {dx \ over dt} = f (x) & = rx- (x) ^ {2} -h \\ 0 & = rx ^ {*} - (x ^ {*}) ^ {2} -h \ end {выровнено}}}$

Используя формулу корней квадратного уравнения, чтобы найти неподвижные точки x * :

${\ displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} & = {- r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} -4 (-1) h}} \ over 2 (-1)} \\ & = {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} + 4h}} \ over 2} \\ & \ приблизительно {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2}}} \ over 2} \ end {выровнено }}}$

где на последнем шаге использовалось приближение 4 h << r ² , которое разумно для изучения неподвижных точек, находящихся далеко за точкой бифуркации, таких как голубая и зеленая кривые на рисунке 6. Далее, упрощая,

${\ displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} & \ приблизительно {r \ pm r \ over 2} \\ & = {\ begin {cases} 0, & {\ text {фиксированная точка ближе к исходной точке}} \\ r, & {\ text {фиксированная точка дальше от начала координат}} \ end {case}} \ end {align}}}$

Затем определите, увеличивается или уменьшается кривая фазового портрета в фиксированных точках, что можно оценить, подставив x * в первую производную уравнения бифуркации.

${\ displaystyle {\ begin {align} f '(x) & = r-2x \\ f' (0) & = r = {\ begin {cases}> 0, & {\ text {if}} r> 0 \ rightarrow {\ text {нестабильный (пурпурный)}} \\ <0, & {\ text {if}} r <0 \ rightarrow {\ text {стабильный (зеленый)}} \ end {cases}} \\ f ' (r) & = - r = {\ begin {cases} <0, & {\ text {if}} r> 0 \ rightarrow {\ text {stable (blue)}} \\> 0, & {\ text { if}} r <0 \ rightarrow {\ text {нестабильный (красный)}} \ end {case}} \ end {align}}}$

Результаты усложняются тем, что r может быть как положительным, так и отрицательным; тем не менее, выводы относительно стабильности каждой фиксированной точки такие же, как и раньше. Это неудивительно, поскольку первая производная содержит ту же информацию, что и анализ потока фазовой диаграммы. Цвета в приведенном выше решении соответствуют стрелкам на рисунке 6.

Рис. 7. Бифуркационная диаграмма бифуркации вил без дефекта (слева) и с небольшим членом несовершенства (справа). Сплошными линиями обозначены устойчивые фиксированные точки, а пунктирными линиями - неустойчивые.

Несовершенная развилка вил

Приведенный ранее пример продольной балки представляет собой пример разветвления вил (возможно, более подходящее название - «трифуркация»). «Идеальные» вилы показаны слева на Рисунке 7 и обозначены

${\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3}}$

а r = 0 - это место, где происходит бифуркация, представленная черной точкой в начале координат на Рисунке 8. Когда r увеличивается после 0, черная точка разделяется на три траектории: синяя стабильная фиксированная точка, которая движется вправо, красная стабильная точка, которая перемещается влево, а третья нестабильная точка остается в начале координат. Синяя и красная сплошные линии на рисунке 7 (слева), а черная неустойчивая траектория - пунктирная часть вдоль положительной оси абсцисс.

Как и раньше, рассмотрим член ошибки h , где 0 < h << 1, т.е.

Рис. 8. Идеальные бифуркационные фазовые портреты вил. Неподвижные точки отмечены на оси абсцисс, каждая траектория разным цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r . Красная и синяя точки стабильны, а в начале координат есть третья нестабильная фиксированная точка, обозначенная черной точкой. При r = r _crit = 0 черная точка также указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на три другие траектории при увеличении r.

${\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3} + h}$

И снова фазовые портреты сдвигаются вверх на бесконечно малую величину, как показано на рисунке 9. Отслеживание пересечений по оси x на фазовой диаграмме при изменении r дает фиксированные точки, которые повторяют качественный результат из рисунка 7 (справа). Более конкретно, синяя фиксированная точка на Рисунке 9 соответствует верхней траектории на Рисунке 7 (справа); зеленая неподвижная точка - пунктирная траектория; а красная фиксированная точка - самая нижняя траектория. Таким образом, в несовершенном случае ( h 0) бифуркация вил упрощается до единой устойчивой неподвижной точки, соединенной с бифуркацией седло-узел.

Здесь также можно выполнить линейный анализ устойчивости, за исключением использования обобщенного решения кубического уравнения вместо квадратичного. Процесс тот же: 1) установить дифференциальное уравнение на ноль и найти аналитическую форму фиксированных точек x * , 2) подставить каждый x * в первую производную , затем 3) оценить стабильность на основе положительного или отрицательного значения. ${\ displaystyle f '(x) = {d \ over dx} {dx \ over dt}}$ ${\ displaystyle f '(х ^ {*})}$

Рис. 9. Несовершенные бифуркационные фазовые портреты вил. Показаны четыре различных значения r относительно r _крит . Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси Y совпадает с h или величиной дефекта. Красная и синяя точки стабильны, а зеленая (ранее скрытая в начале координат) нестабильна. Как и на рисунке 5, черная точка указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на красную и зеленую при увеличении r.

Мультистабильность

Комбинированные бифуркации седло-узел в системе могут порождать мультистабильность . Бистабильность (частный случай мультистабильности) - важное свойство многих биологических систем, часто результат сетевой архитектуры, содержащей сочетание положительных обратных связей и сверхчувствительных элементов . Бистабильные системы являются гистерезисными , то есть состояние системы зависит от истории входов, что может иметь решающее значение для переключательного управления клеточными процессами. Например, это важно в тех случаях, когда клетка решает, следует ли придерживаться определенного пути; негистерезисный отклик может быстро включать и выключать систему, когда она подвержена случайным тепловым колебаниям, близким к порогу активации, что может быть неэффективным с точки зрения ресурсов.

Конкретные примеры в биологии

Фигура 10. Экспрессия GFP в отдельных клетках, индуцированная активацией промотора GAL, следует бимодальному распределению (слева), т.е. клетки либо экспрессируют сильно, либо не экспрессируют совсем. Правая панель демонстрирует гистерезис системы: активация (внизу) происходит при пороге около 20 мкМ TMG (аналог лактозы), а дезактивация (вверху) - около 4 мкМ.

Сети с бифуркацией в своей динамике контролируют многие важные переходы в клеточном цикле . Все переходы G1 / S , G2 / M и метафаза-анафаза действуют как биохимические переключатели в клеточном цикле . Например, яичные экстракты Xenopus laevis необратимо втягиваются в митоз и выходят из него за счет положительной обратной связи при фосфорилировании Cdc2, циклин-зависимой киназы .

В популяционной экологии динамика сетей взаимодействий пищевой сети может демонстрировать бифуркации Хопфа . Например, в водной системе, состоящей из первичного продуцента , минерального ресурса и травоядного животного, исследователи обнаружили, что закономерности равновесия, цикличности и исчезновения популяций можно качественно описать с помощью простой нелинейной модели с бифуркацией Хопфа.

Утилизацию галактозы у почкующихся дрожжей (S. cerevisiae) можно измерить по экспрессии GFP, индуцированной промотором GAL, в зависимости от изменения концентрации галактозы. В системе наблюдается бистабильное переключение между индуцированным и неиндуцированным состояниями.

Точно так же утилизация лактозы в E. coli как функция концентрации тиометилгалактозида (аналог лактозы), измеренная с помощью GFP-экспрессирующего промотора lac, демонстрирует бистабильность и гистерезис (рис. 10, слева и справа, соответственно).

Languages

In other projects