Тасквинимод - Tasquinimod
 | |
| Легальное положение | |
|---|---|
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Ликвидация Период полураспада | 40 ± 16 часов |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 20 H 17 F 3 N 2 O 4 |
| Молярная масса | 406,361 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?)
| |
Тасквинимод (ABR-215050, CID 54682876) - экспериментальный препарат, который в настоящее время исследуется для лечения солидных опухолей. Тасквинимод в основном изучался при раке простаты , но его механизм действия предполагает, что его можно использовать для лечения других видов рака. Устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC), ранее называвшийся гормонорезистентным или гормонорезистентным раком простаты, представляет собой рак простаты, который растет, несмотря на медикаментозную или хирургическую терапию по депривации андрогенов. Тасквинимод нацелен на микросреду опухоли и противодействует развитию рака, подавляя ангиогенез и метастазирование, а также модулируя иммунную систему. В настоящее время он находится в стадии разработки III после успешных результатов испытаний фазы II.
История
Совместные исследования лабораторий Медицинской школы Джонса Хопкинса и Active Biotech Research AB определили тасквинимод в качестве ведущего агента для разработки лечения рака простаты. Тасквинимод был одним из нескольких вариантов хинолин-3-карбоксамида второго поколения, синтезированных с использованием препарата роквинимекс в качестве отправной точки, и он хорошо показал себя в доклинических исследованиях моделей рака .
В апреле 2011 года Ipsen и Active Biotech вступили в широкое партнерство для совместной разработки тасквинимода для лечения рака. Active Biotech предоставила Ipsen исключительные права на коммерциализацию тасквинимода по всему миру, за исключением Северной и Южной Америки и Японии, где Active Biotech сохранила за собой все коммерческие и маркетинговые права.
Механизм действия
Тасквинимод - новый низкомолекулярный ингибитор, который воздействует на микроокружение опухоли, контролируя накопление и иммуносупрессивные, проангиогенные и прометастатические функции регуляторных миелоидных клеток (также называемых миелоидными супрессорными клетками). Он связывается и ингибирует взаимодействия S100A9 , иммуномодулирующего белка, который способствует развитию опухоли, влияет на супрессивные и проангиогенные клетки в микроокружении опухоли и участвует в создании дометастатических ниш .
Тасквинимод может также воздействовать на микроокружение опухоли, подавляя гипоксический ответ опухоли, при котором индуцируются гены, участвующие в адаптации и выживании клеток во время гипоксии. Тасквинимод снижает ангиогенез опухоли ; но его антиангиогенные эффекты, по-видимому, не связаны с нейтрализацией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или ингибированием тирозинкиназы рецептора VEGF.
Клинические исследования
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II, сравнивающее тасквинимод с плацебо у 206 мужчин с метастатическим CRPC, было завершено в 2009 году. Первичной конечной точкой исследования было показать разницу в количестве пациентов с прогрессированием заболевания через 6 месяцев. . Доля пациентов, у которых не было прогрессирования заболевания через 6 месяцев, составила 69% для пациентов, получавших тасквинимод, по сравнению с 37% для пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была значительно улучшена у пациентов , получавших tasquinimod по сравнению с пациентами , получавшими плацебо (7,6 против 3,3 месяца; отношение рисков [ОР] 0,57; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,39, 0,85, р = 0,0042). Таким образом, Тасквинимод задерживал прогрессирование заболевания примерно на 4,3 месяца. Общая выживаемость (ОВ), наблюдаемая у пациентов, получавших тасквинимод, была дольше, чем сообщалось ранее в этой популяции пациентов. Средняя общая выживаемость составила 33,4 месяца для группы тасквинимода по сравнению с 30,4 месяца для группы плацебо (p = 0,49). Используя многомерный анализ, лечение тасквинимодом было связано с преимуществом ОВ с HR 0,64 (95% ДИ 0,42, 0,97, p = 0,034). Было высказано предположение, что пролонгирование ВБП, наблюдаемое при лечении тасквинимодом, может привести к увеличению выживаемости у мужчин с метастатическим CRPC. Кроме того, более сильная тенденция к увеличению выживаемости наблюдалась у пациентов с метастазами в кости; 34,2 для группы тасквинимода по сравнению с 27,1 месяца для группы плацебо (ОР 0,73, 95% ДИ 0,46, 1,17, p = 0,19).
Анализ данных по безопасности за период до 3 лет из исследований фазы II показал, что побочные эффекты, связанные с лечением, были легкими или умеренными, управляемыми и менее частыми после 2 месяцев терапии. Наблюдаемые нежелательные явления включали желудочно-кишечные расстройства, усталость, скелетно-мышечные боли, а также повышение некоторых лабораторных показателей.
Рандомизированное контролируемое исследование фазы III под названием 10TASQ10 для подтверждения влияния тасквинимода на прогрессирование заболевания продолжается. Более 1200 пациентов с бессимптомным или умеренно симптоматическим метастатическим CRPC были успешно включены в исследование, как и планировалось в клиническом протоколе. Ожидается, что исследование будет завершено в 2016 году. Другие признаки в настоящее время изучаются.