Болезнь Штаргардта - Stargardt disease

Болезнь Штаргардта
Другие имена Макулярная дистрофия и дегенерация Штаргардта, ювенильная макулярная дегенерация, желтое дно
Retina-OCT800.png
Оптическая когерентная томография используется для диагностики болезни Штаргардта.
Специальность Офтальмология
Симптомы Потеря центрального зрения, низкая острота зрения
Обычное начало Детство
Продолжительность На всю жизнь
Причины Генетический
Диагностический метод Щелевая лампа
Уход Никто

Болезнь Штаргардта является наиболее распространенным наследственным заболеванием сетчатки с одним геном . Обычно он имеет аутосомно-рецессивное наследование, вызванное мутациями в гене ABCA4 . Редко он имеет аутосомно-доминантное наследование из-за дефектов генов ELOVL4 или PROM1 . Он характеризуется дегенерацией желтого пятна, которая начинается в детстве, подростковом или взрослом возрасте и приводит к прогрессирующей потере зрения.

Признаки и симптомы

Представление обычно происходит в детстве или подростковом возрасте, хотя верхнего предела возраста для предъявления нет и возможно позднее начало. Основной симптом - потеря остроты зрения, не исправляемая очками. Это проявляется в отсутствии способности видеть мелкие детали при чтении или просмотре удаленных объектов. Симптомы обычно развиваются в возрасте до 20 лет (средний возраст появления: ~ 17 лет) и включают: волнообразное зрение, слепые пятна , размытость , потерю восприятия глубины , чувствительность к бликам, нарушение цветового зрения и трудности с адаптацией к тусклому освещению (с задержкой). темная адаптация). У разных людей наблюдаются большие различия в симптомах, а также в скорости ухудшения зрения. Потеря зрения может быть связана с накоплением побочных продуктов витамина А в фоторецепторных клетках, и периферическое зрение обычно страдает меньше, чем тонкое центральное ( фовеальное ) зрение.

Генетика

Исторически, начиная с первого описания Штаргардтом своего одноименного заболевания и до недавнего времени, диагноз основывался на изучении фенотипа с помощью осмотра и исследования глаза. С появлением генетического тестирования картина стала более сложной. То, что считалось одной болезнью, на самом деле, вероятно, было как минимум тремя разными заболеваниями, каждая из которых связана с разными генетическими изменениями. Поэтому в настоящее время довольно сложно определить, что такое болезнь Штаргардта. Это определенно вызвано дефектами гена ABCA4, но еще предстоит выяснить, играют ли роль изменения в других генах, таких как PROM1 или ELOVL4, или миссенс-мутации .

Частота носительства в общей популяции аллелей ABCA4 составляет от 5 до 10%. Различные комбинации генов ABCA4 приведут к сильно разному возрасту возникновения и патологии сетчатки. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна функции ABCA4, и считается, что заболевание, связанное с ABCA4, играет роль в других заболеваниях, таких как пигментный ретинит, дистрофия колбочек и возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).

  • STGD1: Наиболее распространенной формой болезни Штаргардта является рецессивная форма, вызванная мутациями в гене ABCA4 .
  • STGD4: редкий доминантный дефект в гене PROM1.
  • STGD3: редкая доминантная форма болезни Штаргардта, вызванная мутациями в гене ELOVL4 .
  • Позднее начало болезни Штаргардта связано с миссенс- мутациями за пределами известных функциональных доменов ABCA4.

Патофизиология

В STGD1 генетический дефект вызывает нарушение работы белка переносчика кассеты, связывающего АТФ (ABCA4), в цикле зрительной фототрансдукции . Дефектный ABCA4 приводит к неправильному перемещению витамина А по сетчатке и ускоренному образованию токсичных димеров витамина А (также известных как бисретиноиды) и связанных с ними побочных продуктов распада. Димеры витамина А и другие побочные продукты широко признаны причиной STGD1. Таким образом, замедление образования димеров витамина А может привести к лечению Штаргардта. Когда димеры и побочные продукты витамина А повреждают клетки сетчатки, в пигментированном эпителии сетчатки появляются флуоресцентные гранулы, называемые липофусцином , как отражение такого повреждения.

В STGD4 картина дистрофии типа «бабочка» вызвана мутациями в гене, который кодирует связанный с мембраной белок, который участвует в удлинении очень длинноцепочечных жирных кислот ( ELOVL4 ).

Диагностика

Диагноз ставится в первую очередь на основании анамнеза и обследования, как правило, с помощью щелевой лампы . Если будут обнаружены характерные особенности, предпринятые исследования будут зависеть от доступного на месте оборудования и могут включать сканирующую лазерную офтальмоскопию, которая выявляет области аутофлуоресценции , связанные с патологией сетчатки. Спектральная оптическая когерентная томография , электроретинография и микропериметрия также полезны для диагностических и прогностических целей. Флюоресцентная ангиография используется реже, чем раньше. Эти исследования могут сопровождаться генетическим тестированием, чтобы избежать ошибочного диагноза. Фенотипические особенности других заболеваний могут совпадать с фенотипическими особенностями болезни Штаргардта, а сама болезнь имеет несколько вариантов. В одном исследовании у 35% пациентов с диагнозом «болезнь Штаргардта» при физикальном офтальмологическом обследовании был обнаружен неправильный диагноз при последующем генетическом тестировании. Для постановки правильного диагноза, при котором может быть применено правильное лечение, можно использовать генетическое тестирование.

Уход

В настоящее время не существует лечения болезни Штаргардта. Однако офтальмологи рекомендуют меры, которые могут замедлить скорость прогрессирования. Нет проспективных клинических испытаний, подтверждающих эти рекомендации, но они основаны на научном понимании механизмов, лежащих в основе патологии заболевания. Доктора рекомендуют три стратегии для потенциального снижения вреда: уменьшение воздействия на сетчатку поражающего ультрафиолета , отказ от избытка витамина А в надежде снизить накопление липофусцина и поддержание хорошего общего состояния здоровья и диеты.

Ультрафиолетовый свет обладает большей энергией и более разрушительным спектром длин волн, чем видимый свет. Чтобы смягчить это, некоторые офтальмологи могут рекомендовать пациенту носить шляпу с широкими полями или солнцезащитные очки, когда он находится на открытом воздухе. Иногда врачи также рекомендуют своим пациентам носить очки с желтыми тонами (которые фильтруют синий свет) в помещении, при искусственном освещении или перед цифровым экраном.

Некоторые продукты, особенно морковь, богаты витамином А, но его количество не вредно. Продукты с высоким содержанием витамина А часто желтого или оранжевого цвета, такие как кабачки, тыква и сладкий картофель, но некоторые из них, например печень, не имеют. На рынке есть добавки с более чем суточной дозой витамина А, которых следует избегать, но каждый человек должен обсудить это со своим врачом.

Курение, избыточный вес или ожирение, а также низкое качество диеты также могут способствовать более быстрой дегенерации. С другой стороны, употребление жирной рыбы в диете, аналогичной той, которую врачи рекомендуют при возрастной дегенерации желтого пятна , можно использовать для замедления прогрессирования заболевания.

Достижения в области технологий привели к появлению устройств, которые помогают пациентам Stargardt, которые теряют зрение, сохранять свою независимость. Средства для слабовидящих могут варьироваться от ручных линз до электронных устройств и могут позволить тем, кто теряет зрение, иметь возможность выполнять повседневные действия. Некоторые пациенты могут даже выбрать личные услуги.

Прогноз

Долгосрочный прогноз для пациентов с болезнью Штаргардта широко варьируется и зависит от возраста начала и генетических аллелей . Большинство людей дойдут до юридической слепоты. Болезнь Штаргардта не влияет на общее состояние здоровья, и продолжительность жизни в норме. Некоторые пациенты, обычно с поздним началом, могут сохранять отличную остроту зрения в течение длительных периодов времени и, следовательно, могут выполнять такие задачи, как чтение или вождение.

Эпидемиология

В проспективном эпидемиологическом исследовании 2017 года, в котором участвовал 81 пациент с ЗППП в течение 12 месяцев, сообщалось, что заболеваемость составляет от 1 до 1,28 на 10 000 человек. Средний возраст презентации составил 27 лет (диапазон 5-64 лет), большинство (90%) были симптоматическими, со средним остроты зрения Snellen эквивалентного 20/66.

История

Карл Старгардт (1875–1927) был немецким офтальмологом, родившимся в Берлине. Он изучал медицину в Кильском университете, получив квалификацию в 1899 году. Позже он стал главой офтальмологической клиники Боннского университета, а затем - заведующим кафедрой офтальмологии в Марбургском университете. В 1909 году он описал 7 пациентов с рецессивно наследственной макулярной дистрофией, ныне известной как болезнь Штаргардта.

Исследовать

На разных этапах проводится несколько клинических испытаний, включающих несколько потенциальных терапевтических областей, генную терапию, терапию стволовыми клетками, лекарственную терапию и искусственные сетчатки. Как правило, все они проверяют безопасность и преимущества соответствующих методов лечения в исследованиях фазы I или II . Эти исследования предназначены для оценки безопасности, дозы и эффективности у небольшого числа людей в фазе I, а в фазе II оцениваются аналогичные критерии в большей популяции, но с более глубоким пониманием потенциальных побочных эффектов.

Генная терапия предназначена для вставки копии исправленного гена в клетки сетчатки. Надежда состоит в том, чтобы вернуть функцию клеток в норму, а лечение может остановить прогрессирование болезни. Эта терапия не вернет нарушенное зрение к норме. Исследование проводится в рамках партнерства между Санофи и Оксфорд БиоМедика . Лентивирусов вектор используется для доставки нормального гена в ткани - мишени с помощью субретинальной инъекции. Терапия, известная как SAR422459, была преждевременно прекращена из-за остановки разработки лекарственного препарата.

Kubota Vision находится в фазе III клинических испытаний модулятора зрительного цикла, который модулирует активность RPE65 для лечения болезни Штаргардта. Kubota Vision опубликовала результаты исследования диапазона доз препарата, известного как Эмиксустат, с выводами, которые повлияют на выбор дозы для их испытания фазы III, которое должно завершиться в июне 2022 года.

Терапия стволовыми клетками включает инъекции клеток, способных созреть в дифференцированные и функционирующие клетки сетчатки. Эта терапия может остановить прогрессирование заболевания и в долгосрочной перспективе улучшить зрение. Для улучшения зрения этот метод должен будет воспроизвести сложную многослойную и нервную анатомию сетчатки . Со стволовыми клетками работает несколько исследовательских групп, одна из которых - Ocata Therapeutics .

Alkeus Pharma оценивает потенциал дейтерированного витамина А в качестве препарата ALK-001. Есть надежда, что дейтерированный витамин А уменьшит накопление токсичных метаболитов витамина А в сетчатке и, следовательно, замедлит скорость ухудшения зрения. Чтобы создать дейтерированный витамин А, некоторые атомы водорода заменяются изотопом дейтерий, который имеет дополнительный нейтрон и, следовательно, вдвое превышает стандартный атомный вес водорода. Клинические испытания фазы II проходят с использованием ALK-001, предполагаемая дата завершения - декабрь 2024 года.

MD Stem Cells, компания, занимающаяся клиническими разработками, использующая аутологичные стволовые клетки костного мозга (BMSC), опубликовала результаты когорты пациентов с болезнью Штаргардта в рамках продолжающегося клинического исследования Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). Среднее улучшение зрения составило 17,96% (95% ДИ, от 16,39 до 19,53%), при этом улучшение зрения составило 61,8%, а 23,5% остались стабильными без каких-либо побочных эффектов.

Имплантаты сетчатки находятся на ранних стадиях разработки, и их использование может принести пользу многим людям с нарушением зрения, хотя имплантация и обслуживание электрического устройства в глазу, взаимодействующего с зрительным нервом, представляет множество проблем. Примером устройства является протез сетчатки Argus , камера представляет собой внешнее устройство, удерживаемое на очках, сигнал камеры обрабатывается и затем подается по проводам в сетчатку, чтобы окунуться в некоторые электроды, которые взаимодействуют с зрительным нервом.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы