Проопиомеланокортин - Proopiomelanocortin
| Опиоидный нейропептид | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | Оп_нейропептид | ||||||||
| Pfam | PF08035 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR013532 | ||||||||
| ПРОФИЛЬ | PDOC00964 | ||||||||
| |||||||||
Проопиомеланокортин ( ПОМК ) представляет собой полипептид- предшественник с 241 аминокислотным остатком . РОМС синтезирован в corticotrophs в передней доле гипофиза из 267-амино-кислоты длиной полипептида предшественника предварительно проопиомеланокортина ( предварительно РОМС ), путем удаления 26-амино-кислоты длиной сигнального пептида последовательности во время перевода . ПОМК является частью центральной меланокортиновой системы .
Функция
POMC разрезается (расщепляется) с образованием нескольких пептидных гормонов. Каждый из этих пептидов упакован в большие везикулы с плотным ядром , которые высвобождаются из клеток путем экзоцитоза в ответ на соответствующую стимуляцию:
- α-МСГ производства нейронов в вентромедиальном ядре имеет важную роль в регуляции аппетита (POMC результаты нейрона стимуляции в сытости .) и сексуальное поведение , в то время как α-МСГ выделяется из промежуточной доли от доли гипофиза регулирует движение меланина , полученное из меланоциты в коже.
- АКТГ - пептидный гормон , регулирующий секрецию в основном глюкокортикоидов клетками фасцикулярной зоны коры надпочечников . АКТГ может также регулировать секрецию гонадокортикоидов клетками ретикулярной зоны, поскольку они также экспрессируют рецепторы АКТГ.
- β-Эндорфин и [Met] энкефалин - эндогенные опиоидные пептиды, широко распространенные в головном мозге.
Синтез
Ген POMC расположен на хромосоме 2p23.3. Ген POMC экспрессируется как в передней, так и в промежуточной долях гипофиза. Этот ген кодирует предшественник полипептидного гормона из 285 аминокислот, который подвергается обширному тканеспецифическому посттрансляционному процессингу через расщепление субтилизин- подобными ферментами, известными как прогормон-конвертазы . Кодируемый белок синтезируется в основном в кортикотрофных клетках передней доли гипофиза , где используются четыре сайта расщепления; адренокортикотропин (АКТГ), необходимый для нормального стероидогенеза и поддержания нормальной массы надпочечников, и β-липотропин являются основными конечными продуктами. Однако внутри предшественника полипептида существует по меньшей мере восемь потенциальных сайтов расщепления, и, в зависимости от типа ткани и доступных конвертаз, процессинг может давать до десяти биологически активных пептидов, участвующих в различных клеточных функциях. Сайты расщепления состоят из последовательностей Arg-Lys, Lys-Arg или Lys-Lys. Ферменты, ответственные за процессинг пептидов POMC, включают прогормон-конвертазу 1 (PC1), прогормон-конвертазу 2 (PC2), карбоксипептидазу E (CPE), пептидил-α-амидирующую монооксигеназу (PAM), N- ацетилтрансферазу (N-AT) и пролилкарбоксипептидазу (PRCP). ).
Процессинг POMC включает гликозилирование, ацетилирование и обширное протеолитическое расщепление в сайтах, которые, как показано, содержат области основных белковых последовательностей. Однако протеазы, распознающие эти сайты расщепления, тканеспецифичны. В некоторых тканях, включая гипоталамус , плаценту и эпителий , могут использоваться все участки расщепления, что дает пептиды, играющие роль в гомеостазе боли и энергии , стимуляции меланоцитов и иммунной модуляции. К ним относятся несколько различных меланотропинов , липотропинов и эндорфинов , которые содержатся в пептидах адренокортикотропина и β-липотропина.
Его синтезируют:
- Corticotrope клеток передней доли гипофиза железы
- Melanotrope клетки промежуточной доли от гипофиза железы
- Нейроны в дугообразном ядре в гипоталамусе
- Меньшие популяции нейронов в дорсомедиальном гипоталамусе и стволе мозга
- Меланоциты в коже
Регулировка по световому периоду
Уровни проопиомеланокортина ( pomc ) косвенно регулируются у некоторых животных фотопериодом . Он относится к световым часам в течение дня и меняется в зависимости от времени года. Его регуляция зависит от метаболизма гормонов щитовидной железы, который регулируется непосредственно фотопериодом. Примером могут служить сибирские хомяки, у которых сезонные физиологические изменения зависят от светового периода. Весной у этого вида, когда световой день более 13 часов, йодтирониндейодиназа 2 (DIO2) способствует превращению прогормона тироксина (T4) в активный гормон трийодтиронин (T3) за счет удаления атома йода на поверхности тела. внешнее кольцо. Он позволяет T3 связываться с рецептором гормона щитовидной железы (TR), который затем связывается с элементами ответа на гормон щитовидной железы (TRE) в последовательности ДНК. РОМС последовательность промотора содержит проксимальных два щитовидных-рецептор 1b (Thrb) тайм-сайты: ТСС-TGG-ТГ и ТС-ССТ-GGA , указывающий , что Т3 может быть способен непосредственно регулирующим РОМС транскрипции. По этой причине весной и в начале лета уровень pomc увеличивается из-за повышенного уровня T3.
Однако осенью и зимой, когда световой день менее 13 часов, йодтирониндезиодиназа 3 удаляет атом йода, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT3) или который преобразует активный трийодтиронин в дийодтиронин (T2). Следовательно, T3 меньше, и он блокирует транскрипцию pomc , что снижает его уровни в эти сезоны.
Влияние фотопериодов на соответствующие аналогичные биологические эндокринные изменения, которые демонстрируют модификации регуляции тироидных гормонов у людей, еще предстоит должным образом задокументировать.
Производные
| производные проопиомеланокортина | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| POMC | |||||||||
| γ-MSH | АКТГ | β-липотропин | |||||||
| α-МСГ | ЗАЖИМ | γ-липотропин | β-эндорфин | ||||||
| β-MSH | |||||||||
Большая молекула ПОМК является источником нескольких важных биологически активных веществ. POMC может ферментативно расщепляться на следующие пептиды :
- N- Конечный пептид проопиомеланокортина (NPP или про-γ-MSH)
- α-Меланотропин (гормон, стимулирующий α-меланоциты, или α-MSH)
- β-Меланотропин (β-MSH)
- γ-Меланотропин (γ-MSH)
- 𝛿 -Меланоцит-стимулирующий гормон ( 𝛿 -MSH, присутствует у акул)
- ε-меланоцит-стимулирующий гормон (ε-MSH, присутствует в некоторых костистых костях)
- Кортикотропин (адренокортикотропный гормон или АКТГ)
- Кортикотропиноподобный промежуточный пептид (CLIP)
- β-липотропин (β-LPH)
- Гамма-липотропин (γ-LPH)
- β-эндорфин
- [Met] Энкефалин
Хотя N-концевые 5 аминокислот β-эндорфина идентичны последовательности [Met] энкефалина , обычно не считается, что β-эндорфин превращается в [Met] энкефалин. Вместо этого, [Met] энкефалина получают из своего собственного предшественника, Проэнкефалиновый A .
Продукция β-MSH происходит у людей, но не у мышей или крыс из-за отсутствия сайта ферментативного процессинга в POMC грызунов.
Клиническое значение
Мутации в этом гене связаны с ранним началом ожирения , надпочечниковой недостаточностью и красной пигментацией волос .
Исследование пришло к выводу, что полиморфизм был связан с более высокими уровнями инсулина натощак только у пациентов с ожирением . Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что путь меланокортина может модулировать метаболизм глюкозы у субъектов с ожирением, что указывает на возможное взаимодействие генов и окружающей среды. Вариант POMC может быть вовлечен в естественную историю полигенного ожирения, внося свой вклад в связь между диабетом 2 типа и ожирением.
Пациенты с сепсисом имеют повышенные концентрации POMC в плазме крови. Клиническое значение в настоящее время исследуется.
Собаки
Делеционная мутация, распространенная у собак лабрадор-ретривер и ретривер с плоской шерстью , связана с повышенным интересом к пище и последующим ожирением.
Мишень для лекарства
POMC используется в качестве мишени для лекарств, используемых для лечения ожирения у людей. Комбинация бупропиона и налтрексона действует через нейроны POMC гипоталамуса, снижая аппетит.
Два человека с дефицитом ПОМК получали сетмеланотид , агонист рецептора меланокортина-4.
Взаимодействия
Было показано, что проопиомеланокортин взаимодействует с рецептором меланокортина 4 . Эндогенные агонисты рецептора меланокортина 4 включают α-MSH , β-MSH , γ-MSH и ACTH . Тот факт, что все они являются продуктами расщепления POMC, указывает на вероятные механизмы этого взаимодействия.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Millington GW (май 2006 г.). «Проопиомеланокортин (ПОМК): кожные роли его продуктов и рецепторов меланокортина». Клиническая и экспериментальная дерматология . 31 (3): 407–12. DOI : 10.1111 / j.1365-2230.2006.02128.x . PMID 16681590 . S2CID 25213876 .
- Millington GW (сентябрь 2007 г.). «Роль нейронов проопиомеланокортина (ПОМК) в пищевом поведении» . Питание и обмен веществ . 4 : 18. DOI : 10,1186 / 1743-7075-4-18 . PMC 2018708 . PMID 17764572 .
- Бхардвадж Р.С., Люгер Т.А. (1994). «Производство проопиомеланокортина эпидермальными клетками: доказательства иммунной нейроэндокринной сети в эпидермисе». Архив дерматологических исследований . 287 (1): 85–90. DOI : 10.1007 / BF00370724 . PMID 7726641 . S2CID 33604397 .
- Раффин-Сансон М.Л., де Кейзер Y, Бертанья X (август 2003 г.). «Проопиомеланокортин, предшественник полипептида с множеством функций: от физиологии до патологических состояний» . Европейский журнал эндокринологии . 149 (2): 79–90. DOI : 10,1530 / eje.0.1490079 . PMID 12887283 .
- Dores RM, Lecaude S (май 2005 г.). «Тенденции эволюции гена проопиомеланокортина». Общая и сравнительная эндокринология . 142 (1-2): 81–93. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2005.02.003 . PMID 15862552 .
- Кениг С., Люгер Т.А., Шольцен Т.Э. (октябрь 2006 г.). «Мониторинг нейропептид-специфических протеаз: обработка проопиомеланокортиновых пептидов адренокортикотропином и альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном в коже» . Экспериментальная дерматология . 15 (10): 751–61. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2006.00472.x . PMID 16984256 . S2CID 32034934 .
- Фаруки С., О'Рахилли С. (декабрь 2006 г.). «Генетика ожирения у человека» . Эндокринные обзоры . 27 (7): 710–18. DOI : 10.1210 / er.2006-0040 . PMID 17122358 .
внешние ссылки
- Проопиомеланокортин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01189 (про-опиомеланокортин) в PDBe-KB .
В эту статью включены материалы, являющиеся общественным достоянием, с веб-сайта Национального центра биотехнологической информации https://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/ . ( Коллекция эталонных последовательностей )