Глюкокортикоид - Glucocorticoid

Глюкокортикоид
Класс препарата
Кортизол2.svg
Химическая структура из кортизола ( гидрокортизон ), эндогенные глюкокортикоиды, а также лекарство.
Идентификаторы класса
Синонимы Кортикостероид; Глюкокортикостероид
Использовать Надпочечниковая недостаточность ; аллергические , воспалительные и аутоиммунные расстройства ; астма ; трансплантация органа
Код УВД H02AB
Биологическая мишень Глюкокортикоидный рецептор
Химический класс Стероиды
В Викиданных

Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды ) - это класс кортикостероидов , которые являются классом стероидных гормонов . Глюкокортикоиды - это кортикостероиды, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов, который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Название «глюкокортикоид» является контаминацией ( глюко с + Cort ех + стерли подъязычный ) и состоит из его роли в регуляции глюкозы метаболизма, синтез в коре надпочечников , и его стероидная структура (см структуры справа).

Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе , который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление . Поэтому они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис . Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных ( плейотропных ) эффектов, включая потенциально вредные побочные эффекты, и поэтому редко продаются без рецепта. Они также влияют на некоторые аномальные механизмы в раковых клетках, поэтому их используют в высоких дозах для лечения рака. Это включает ингибирующее действие на пролиферацию лимфоцитов, как при лечении лимфом и лейкозов, а также уменьшение побочных эффектов противоопухолевых препаратов.

Глюкокортикоиды влияют на клетки, связываясь с рецептором глюкокортикоидов . Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс усиливает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле , предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро ( трансрепрессия ).

Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфическими рецепторами, клетками-мишенями и эффектами. С технической точки зрения, « кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба они имитируют гормоны, вырабатываемые корой надпочечников ), но часто используется как синоним «глюкокортикоида». Глюкокортикоиды в основном продуцируются в фасцикулярной зоне коры надпочечников, тогда как минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне .

Кортизол (или гидрокортизон) - важнейший глюкокортикоид человека. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых , метаболических , иммунологических и гомеостатических функций. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих областях медицины, либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов, либо для подавления иммунной системы организма.

Эффекты

Стероидогенез показывает глюкокортикоиды в зеленом эллипсе справа, причем основным примером является кортизол. Это не строго ограниченная группа, а континуум структур с нарастающим глюкокортикоидным эффектом.

Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические . Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости организма.

Иммунная

Глюкокортикоиды действуют через взаимодействие с рецептором глюкокортикоидов (см. Подробности ниже):

  • повышать экспрессию противовоспалительных белков.
  • подавляют экспрессию провоспалительных белков.

Также показано, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов . Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью линии Т-клеток к глюкокортикоидам.

Метаболический

Название «глюкокортикоид» происходит от ранних наблюдений, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы . В голодном состоянии кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови.

Метаболические эффекты:

  • Стимуляция глюконеогенеза , в частности, в печени : этот путь приводит к синтезу глюкозы из негексозных субстратов, таких как аминокислоты и глицерин, в результате распада триглицеридов, и это особенно важно для плотоядных и некоторых травоядных . Повышение экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов.
  • Мобилизация аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза.
  • Ингибирование поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью: механизм сохранения глюкозы
  • Стимуляция распада жира в жировой ткани: жирные кислоты, высвобождаемые при липолизе , используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвободившийся глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
  • Увеличение задержки натрия и экскреции калия приводит к гипернатриемии и гипокалиемии.
  • Повышение концентрации гемоглобина, вероятно, из-за препятствия попаданию эритроцитов в организм макрофагами или другими фагоцитами.
  • Повышение мочевой кислоты в моче
  • Повышенный уровень кальция в моче и гипокальциемия
  • Алкалоз
  • Лейкоцитоз

Избыточный уровень глюкокортикоидов, возникающий в результате приема в качестве лекарства или гиперадренокортицизма, оказывает влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование образования костей, подавление абсорбции кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск инфекции. Эти наблюдения предполагают множество менее значительных физиологических ролей глюкокортикоидов.

Развивающий

Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внематочной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями гена кортикотропин- высвобождающего гормона (см. Ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделируя аксоны и дендриты и влияя на выживаемость клеток, а также могут играть роль в развитии гиппокампа . Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na + / K + / АТФазы, транспортеров питательных веществ и ферментов пищеварения, способствуя развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденных за счет увеличения клубочковой фильтрации.

Возбуждение и познание

Графическое представление кривой Йеркса-Додсона
Графическое представление кривой Йеркса-Додсона

Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп , миндалину и лобные доли . Наряду с адреналином они усиливают формирование воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. Это было подтверждено в исследованиях, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина ухудшала вспоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что у испытуемых, чье обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше закреплялась эта память (этот эффект был более значительным у мужчин). Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением, в частности, области СА1 гиппокампа.

В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в этой области мозга, что было связано с ухудшением памяти.

Также было показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность ( синдром дефицита внимания ) и познавательные способности (память). Это похоже на кривую Йеркса-Додсона , поскольку исследования показали, что уровни циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от производительности памяти следуют перевернутой U-образной схеме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, долговременная потенциация (ДП; процесс формирования долговременных воспоминаний) оптимальна, когда уровни глюкокортикоидов слегка повышены, тогда как значительное снижение ДП наблюдается после адреналэктомии (состояние с низким уровнем глюкокортикоидов) или после введения экзогенных глюкокортикоидов (высокий уровень глюкокортикоидов). -глюкокортикоидное состояние). Повышенный уровень глюкокортикоидов улучшает память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводит к плохой памяти на материал, не связанный с источником стресса / эмоционального возбуждения. В отличие от дозозависимого усиливающего эффекта глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, ингибируют извлечение уже сохраненной информации. Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения, состояние, известное как « стероидная деменция ».

Гомеостаз жидкости тела

Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, помогая нормализовать объем внеклеточной жидкости, регулируя действие организма на предсердный натрийуретический пептид (ANP). В основном глюкокортикоиды могут ингибировать потребление воды, вызванное обезвоживанием; периферически глюкокортикоиды могут вызывать сильный диурез.

Механизм действия

Трансактивация

Глюкокортикоиды связываются с цитозольным рецептором глюкокортикоидов , типом ядерного рецептора, который активируется связыванием лиганда . После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, вновь образованный комплекс перемещается в ядро клетки , где он связывается с элементами ответа глюкокортикоидов в промоторной области генов- мишеней, что приводит к регуляции экспрессии генов . Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией .

Белки, кодируемые этими активируемыми генами, обладают широким спектром эффектов, включая, например:

Трансрепрессия

Противоположный механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией . Классическое понимание этого механизма состоит в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же месте, где будет связываться другой фактор транскрипции , что предотвращает транскрипцию генов, которые транскрибируются под действием этого фактора. Хотя это действительно происходит, результаты не совпадают для всех типов клеток и условий; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии.

Обнаруживаются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а напрямую с другим фактором транскрипции, таким образом вмешиваясь в него или с другими белками, которые мешают функционированию других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным способом взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB, а именно путем привлечения гистондеацетилазы , которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структуры хроматина, где NF-κB должен связываться.

Негеномные эффекты

Активированный глюкокортикоидный рецептор имеет эффекты, которые, как было экспериментально показано, не зависят от каких-либо эффектов на транскрипцию и могут быть связаны только с прямым связыванием активированного глюкокортикоидного рецептора с другими белками или с мРНК.

Например, киназа Src, которая связывается с неактивным рецептором глюкокортикоидов, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с рецептором глюкокортикоидов, и фосфорилирует белок, который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного при воспалении, эпидермального фактора роста , снижая его активность, что в В свою очередь, снижает выработку арахидоновой кислоты - ключевой провоспалительной молекулы. Это один из механизмов противовоспалительного действия глюкокортикоидов.

Фармакология

Дексаметазон - синтетический глюкокортикоид сильнее связывается с рецептором глюкокортикоидов, чем кортизол. Дексаметазон основан на структуре кортизола, но отличается в трех положениях (дополнительная двойная связь в A-кольце между атомами углерода 1 и 2 и добавление 9-α-фторовой группы и 16-α-метильного заместителя).

Для терапевтического использования были созданы различные синтетические глюкокортикоиды, некоторые из которых гораздо более мощные, чем кортизол. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, способность к минералокортикоидной активности: задержка натрия (Na +) и воды ; физиология почек ). Поскольку они пронизывают кишечник легко, они вводятся в первую очередь перорально ( через рот ), но и другими способами, такие как местно на коже . Более 90% из них связывают разные белки плазмы , но с разной специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды имеют высокое сродство к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин . В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и выделяются с мочой .

Эффективность глюкокортикоидов, продолжительность эффекта и перекрывающаяся активность минералокортикоидов различаются. Кортизол является эталоном для сравнения активности глюкокортикоидов. Гидрокортизон - это название фармацевтических препаратов кортизола.

Приведенные ниже данные относятся к пероральному применению. Эффективность при пероральном приеме может быть ниже, чем при парентеральном, поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не попадать в кровоток. Флюдрокортизона ацетат и дезоксикортикостерона ацетат по определению являются минералокортикоидами, а не глюкокортикоидами, но они обладают незначительной глюкокортикоидной активностью и включены в эту таблицу, чтобы дать представление об эффективности минералокортикоидов.

Сравнительные потенции пероральных кортикостероидов
Имя Глюкокортикоидная активность Минералокортикоидная активность Терминальный период полувыведения (часы)
Кортизол ( гидрокортизон ) 1 1 8
Кортизон 0,8 0,8 8
Преднизон 3,5–5 0,8 16–36
Преднизолон 4 0,8 16–36
Метилпреднизолон 5–7,5 0,5 18–40
Дексаметазон 25–80 0 36–54
Бетаметазон 25–30 0 36–54
Триамцинолон 5 0 12–36
Флюдрокортизона ацетат 15 200 24
Дезоксикортикостерона ацетат 0 20 -
Альдостерон 0,3 200–1000 -
Беклометазон 8 спреев 4 раза в день, что эквивалентно 14 мг преднизона перорально один раз в день - -

Терапевтическое использование

Глюкокортикоиды можно использовать в низких дозах при надпочечниковой недостаточности . В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратами второй линии при астме . Их также вводят в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и болезни « трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы . Новые данные показали, что глюкокортикоиды можно использовать при лечении сердечной недостаточности для повышения чувствительности почек к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически используются для обезболивания при воспалительных процессах. Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и потенциальных побочных эффектах при их применении при тендинопатиях .

Физиологическая замена

Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, которая обеспечивает примерно те же глюкокортикоидные эффекты, что и нормальная выработка кортизола; это называется физиологическим, замещающим или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг / м 2 / день гидрокортизона (м 2 относится к площади поверхности тела (ППТ) и является мерой размера тела; ППТ для среднего человека составляет 1,9 м 2 ).

Терапевтическая иммуносупрессия

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , и терапевтический компонент этого эффекта заключается в основном в снижении функции и количества лимфоцитов , включая как В-клетки, так и Т-клетки .

Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток ( NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (например, цитокинов) и белков (например, белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Следовательно, ингибирование этого фактора транскрипции снижает способность иммунной системы вызывать ответ.

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет путем ингибирования генов, которые кодируют цитокины IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 и IFN-γ, наиболее важные из Ил-2. Меньшая выработка цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток .

Однако глюкокортикоиды не только снижают пролиферацию Т-клеток, но также приводят к другому хорошо известному эффекту - апоптозу, вызванному глюкокортикоидами. Эффект более выражен в незрелых Т-клетках, все еще находящихся в тимусе, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий эту чувствительность к глюкокортикоидам, лежит в гене Bcl-2 .

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , вызывая гуморальный иммунодефицит . Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшее количество IL-2 и рецепторов IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител . Уменьшение количества ИЛ-2 также вызывает активацию меньшего количества Т-лимфоцитов.

Влияние глюкокортикоидов на экспрессию рецептора Fc в иммунных клетках осложняется. Дексаметазон снижает стимулированную IFN-гамма экспрессию Fc-гамма RI в нейтрофилах, в то же время вызывая увеличение моноцитов . Глюкокортикоиды также могут снижать экспрессию рецепторов Fc в макрофагах, но доказательства, подтверждающие эту регуляцию в более ранних исследованиях, были поставлены под сомнение. Эффект рецептора Fc экспрессии в макрофагах важно , так как это необходимо для фагоцитоза из opsonised клеток. Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.

Противовоспалительное средство

Глюкокортикоиды являются сильнодействующими противовоспалительными средствами независимо от причины воспаления; их основной противовоспалительный механизм - синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и подавляет различные воспалительные явления лейкоцитов ( адгезия эпителия , эмиграция , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. Д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но также подавляют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены . Они подавляют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2, а также на уровне циклооксигеназы / PGE-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), причем последний эффект во многом схож с действием НПВП , тем самым усиливая противовоспалительный эффект.

Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию циклооксигеназы .

Глюкокортикоиды, продаваемые как противовоспалительные средства, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы от астмы . Преимущество этих препаратов состоит в том, что они воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. В этом случае основными используемыми соединениями являются беклометазон , будесонид , флутиказон , мометазон и циклесонид . При рините используются спреи. При астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляторов с дозирующим или сухим порошковым ингалятором . В редких случаях симптомы лучевого тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами.

Гиперальдостеронизм

Глюкокортикоиды можно использовать при лечении семейного гиперальдостеронизма 1 типа . Однако они неэффективны для использования при состоянии 2 типа.

Сопротивление

Механизмы резистентности к кортикостероидам

Устойчивость к терапевтическому применению глюкокортикоидов может представлять трудности; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не подействовать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, постоянного воздействия на причину воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, которые обходят глюкокортикоиды, и фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм).

Сердечная недостаточность

Глюкокортикоиды могут использоваться при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления реакции почек на диуретики, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с рефрактерной резистентностью к диуретикам при применении больших доз петлевых диуретиков.

Побочные эффекты

Глюкокортикоидные препараты, используемые в настоящее время, действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушить многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке селективно действующих глюкокортикоидных препаратов. Побочные эффекты включают:

В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и эти глюкокортикоиды с заметной минералокортикоидной активностью могут также оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах это предотвращается за счет быстрой деградации кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероид дегидрогеназы 2 ( 11β-HSD2 ) в минерале- мишени. ткани. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, увеличение объема внеклеточной жидкости , гипертензию , истощение калия и метаболический алкалоз .

Иммунодефицит

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , уменьшая функцию и / или количество нейтрофилов , лимфоцитов (включая как В-клетки, так и Т-клетки ), моноцитов , макрофагов и анатомической барьерной функции кожи. Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита , включая дефицит Т-клеток , гуморальный иммунодефицит и нейтропению .

Основные патогенные микроорганизмы, вызывающие иммунодефицит, вызванный глюкокортикоидами:
Бактерии
Грибы
Вирусы
Другой

Снятие

В дополнение к эффектам, перечисленным выше, использование высоких доз глюкокортикоидов в течение всего нескольких дней начинает вызывать подавление надпочечников пациента, подавляя гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон, что приводит к подавлению выработки адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сокращаются), и могут потребоваться месяцы для полного восстановления функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов.

В течение этого периода восстановления пациент уязвим для надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя супрессивная доза и время восстановления надпочечников сильно различаются, были разработаны клинические рекомендации для оценки потенциального подавления и восстановления надпочечников с целью снижения риска для пациента. Ниже приводится один из примеров:

  • Если пациенты получали ежедневные высокие дозы в течение пяти дней или меньше, их можно резко прекратить (или сократить до физиологической замены, если пациенты страдают недостаточностью надпочечников). Можно предположить, что полное восстановление надпочечников произойдет через неделю.
  • Если высокие дозы использовались в течение 6–10 дней, немедленно уменьшите дозу до замещающей и уменьшайте ее еще в течение четырех дней. Можно предположить, что восстановление надпочечников произойдет в течение двух-четырех недель после завершения курса стероидов.
  • Если высокие дозы использовались в течение 11–30 дней, немедленно сократите их до двукратной замены, а затем на 25% каждые четыре дня. Полностью прекратите, если доза составляет менее половины от возмещения. Полное восстановление надпочечников должно произойти в течение одного-трех месяцев после отмены.
  • Если высокие дозы использовались более 30 дней, немедленно сократите дозу до двукратной замены и уменьшайте на 25% каждую неделю, пока не будет достигнута замена. Затем перейдите на пероральный гидрокортизон или кортизон в виде однократной утренней дозы и постепенно уменьшайте ее на 2,5 мг каждую неделю. Когда утренняя доза меньше замещающей, восстановление нормальной базальной функции надпочечников может быть документально подтверждено проверкой уровней кортизола 0800 перед утренней дозой; прекратить прием препаратов, когда уровень кортизола 0800 составляет 10 мкг / дл. Трудно предсказать время до полного восстановления надпочечников после длительного подавления экзогенных стероидов; некоторым людям может потребоваться почти год.
  • Обострение основного состояния, при котором назначаются стероиды, может потребовать более постепенного снижения дозы, чем описано выше.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки