PER2 - PER2
PER2 является белок у млекопитающих , кодируемых Per2 гена . PER2 известен своей важной ролью в циркадных ритмах.
Открытие
На ген был впервые обнаружен с помощью вперед генетики в Drosophilla Melanogaster в 1971 г. Mammalian Per2 был обнаружен в 1997 г. путем поиска гомологичных кДНК последовательностей в PER1 . Он больше похож на Drosophila per, чем на его паралоги . Более поздние эксперименты также идентифицировали Per2 у людей.
Функция
PER2 является членом семейства генов Period и выражается в циркадном ритме в супрахиазматическом ядре , главном циркадном ритмоводе в головном мозге млекопитающих. Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных часов, которые регулируют суточные ритмы двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия этих генов и кодируемых ими белков в супрахиазматическом ядре . PER2 человека участвует в нарушении сна и формировании рака у человека. Пониженная экспрессия PER2 характерна для многих опухолевых клеток в организме, что позволяет предположить, что PER2 является неотъемлемой частью правильного функционирования, а снижение уровня способствует прогрессированию опухоли.
PER2 содержит элементы ответа на глюкокортикоиды (GRE), а GRE внутри основного тактового гена. PER2 постоянно занят во время ритмической экспрессии и необходим для глюкокортикоидной регуляции PER2 in vivo. Мыши с геномной делецией, охватывающей этот GRE, экспрессировали повышенные уровни лептина и были защищены от непереносимости глюкозы и инсулинорезистентности при лечении глюкокортикоидами, но не от мышечного истощения. PER2 является неотъемлемым компонентом определенного пути регуляции глюкокортикоидов, и эта глюкокортикоидная регуляция периферических часов избирательно требуется для некоторых действий глюкокортикоидов.
PER2 у мышей стабилизируется при воздействии сильного света. PER2, в свою очередь, усиливает кислородно-эффективный гликолиз и, следовательно, обеспечивает кардиозащиту от ишемии . Поэтому предполагается, что сильный свет может снизить риск сердечного приступа и уменьшить ущерб после его возникновения. Более того, PER2 выполняет защитные функции при заболеваниях печени, поскольку он противодействует репликации вируса гепатита С.
Мыши с нокаутом Per2 испытывают период автономной работы около 21,8 часа по сравнению с обычным периодом автономной работы мышей, составляющим 23,3 часа. Некоторые из мышей с нокаутом Per2 могут также стать аритмичными в условиях постоянного освещения. Также было показано, что PER2, возможно, играет важную роль в развитии рака. Экспрессия PER2 значительно ниже у людей с лимфомой и острым миелоидным лейкозом.
Белок PER2, по-видимому, важен для пролиферации остеобластов , что способствует увеличению плотности кости за счет пути, использующего Myc и Ccnd1 . Определенные мутации PER2 показали, что они могут повышать толерантность к количеству алкоголя, которое может потреблять мышь, за счет снижения поглощения глутамата.
Основные взаимодействия
У млекопитающих mPER2 образует гетеродимер с mPER1 , mCRY1 и mCRY2 путем связывания с доменами PAS . Гетеродимер действует, подавляя собственную транскрипцию, подавляя комплекс CLOCK / BMAL1, что приводит к возникновению петли отрицательной обратной связи. Эта отрицательная обратная связь важна для поддержания функционирования циркадных часов. Нарушение обоих генов mPER1 и mPER2 вместе или обоих генов mCRY вызывает аритмичность поведения, когда животных с двойным нокаутом помещают в постоянные условия. Третий ген PER, mPer3 , не играет критической роли в поддержании петель обратной связи тактовой частоты ядра. Молекулярные и поведенческие ритмы сохраняются у мышей, лишенных m Per3 .
Взаимодействие с CK1e
Было показано, что PER2 взаимодействует с киназой, называемой CK1e . CK1e фосфорилирует PER2 у млекопитающих. У сирийского хомяка в CK1e была обнаружена мутация, называемая тау, которая увеличивает фосфорилирование гомологичного PER2, что приводит к более быстрой деградации и сокращению периода. Мутации в hPER2 могут вызывать FASPS из-за отсутствия сайта фосфорилирования в мутированном белке hPER2.
Таблица взаимодействия
| Пик мРНК | Пик белка | Белковые мотивы | PER1, PER3 | PER1, CRY1, CRY2 | Привязка PER2 к Clock / Bmal1 | CK1E | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PER2 | ZT 6 | ZT 12 | PAS домен | Связывает воедино
PAS домен |
Образует гетеродимер к
запретить Clock / Bmal1 |
PER2 подавляет собственную транскрипцию
через запрет Clock / Bmal1. |
Фосфорилаты PER2 |
Клиническое значение
Генетический тест из мазка со щеки может использовать уровни экспрессии PER2, чтобы определить, является ли человек утренним человеком или «совой».
Семейная продвинутая фаза сна
Семейная продвинутая фаза сна (FASP) характеризуется у людей как короткий период (например, 23,3 часа против 24,3 часа для популяции). Мутация в hPER2 снижает его фосфорилирование с помощью CK1d, что вызывает фенотип, наблюдаемый в некоторых FASP. Основной причиной этих FASP является мутация, которая изменяет аминокислоту 662 с серина на глицин (S662G) в PER2. Мутация S662G делает мутантный белок PER2 более сильным репрессором, чем нормальный PER2, снижая клеточные уровни PER2 и, следовательно, вызывая эту форму FASP. Мутация также, по-видимому, вызывает увеличение скорости оборота PER2 в ядре.
Ген
Ген PER2 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в положении 37.3 и имеет 25 экзонов.
Прогнозируемый белок PER2 человека, созданный из гена PER2 , имеет 44% идентичности с PER1 человека и 77% идентичности с Per2 мыши . Нозерн-блоттинг показал, что PER2 экспрессируется в виде мРНК размером 7 т.п.н. во всех исследованных тканях. Дополнительный транскрипт размером 1,8 т.п.н. был также обнаружен в некоторых тканях. Было показано, что мРНК PER2 достигает пика при ZT 6 в SCN.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
внешние ссылки
- PER2 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O15055 (гомолог 2 циркадного белка человеческого периода) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O54943 (гомолог 2 циркадного белка мышиного периода) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .