Циркадный ритм - Circadian rhythm

Циркадный ритм
Биологические часы human.svg
Особенности циркадных биологических часов человека
Произношение
Частота Повторяется примерно каждые 24 часа

Циркадный ритм ( / с ər к д я ə п / ), или циркадный цикл , является естественным, внутренний процесс , который регулирует цикл сон-бодрствование и повторяется примерно каждые 24 часа. Он может относиться к любому процессу, который происходит внутри организма (т. Е. Эндогенно ) и реагирует на окружающую среду ( увлекается окружающей средой). Эти 24-часовые ритмы управляются циркадными часами , и они широко наблюдались у растений , животных , грибов и цианобактерий .

Термин « циркадный» происходит от латинского circa , что означает «около» (или «приблизительно»), и diēm , что означает «день». Процессы с 24-часовым циклом обычно называют суточными ритмами ; суточные ритмы не следует называть циркадными ритмами, если они не могут быть подтверждены как эндогенные, а не связанные с окружающей средой.

Хотя циркадные ритмы являются эндогенными, они адаптируются к местной среде с помощью внешних сигналов, называемых zeitgebers (по-немецки «дающие время»), которые включают световой, температурный и окислительно-восстановительный циклы. В клинических условиях аномальный циркадный ритм у людей известен как нарушение циркадного ритма сна .

История

Несмотря на то, что в культурах Востока и коренных американцев есть несколько упоминаний о «естественном телесном цикле», самые ранние записанные на Западе отчеты о циркадном процессе относятся к 4 веку до нашей эры, когда Андростен , капитан корабля, служивший при Александре Великом , описал суточные движения листьев. из тамаринда дерева. Наблюдение за циркадным или суточным процессом у людей упоминается в китайских медицинских текстах, датируемых примерно 13 веком, в том числе в Руководстве по полудню и полуночи и Мнемонической рифме для помощи в выборе точек зрения в соответствии с дневным циклом, днем месяца и сезона года .

В 1729 году французский ученый Жан-Жак д'Орту де Майран провел первый эксперимент, призванный отличить эндогенные часы от реакции на ежедневные раздражители. Он отметил, что 24-часовые модели движения листьев растения Mimosa pudica сохраняются, даже когда растения находятся в постоянной темноте.

В 1896 году Патрик и Гилберт заметили, что во время длительного периода недосыпания сонливость увеличивается и уменьшается примерно в течение 24 часов. В 1918 году Дж. С. Шимански показал, что животные способны поддерживать 24-часовой режим активности в отсутствие внешних сигналов, таких как свет и изменения температуры.

В начале 20 века циркадные ритмы были замечены во время ритмичного кормления пчел. Огюст Форель , Ингеборг Белинг и Оскар Валь провели многочисленные эксперименты, чтобы определить, связан ли этот ритм с эндогенными часами. Существование циркадного ритма у плодовых мушек было независимо открыто в 1935 году двумя немецкими зоологами, Хансом Калмусом и Эрвином Бюннингом .

В 1954 году важный эксперимент, о котором сообщил Колин Питтендрай, продемонстрировал, что эклозия (процесс превращения куколки во взрослую особь ) у Drosophila pseudoobscura является циркадным поведением. Он продемонстрировал, что, хотя температура играет жизненно важную роль в ритме эклозии, период эклозии задерживается, но не прекращается при понижении температуры.

Термин циркадный ритм был введен Францем Хальбергом в 1959 году. Согласно первоначальному определению Халберга:

Термин «циркадный» был получен из CIRCA (о) и плашек (день); это может означать, что определенные физиологические периоды близки к 24 часам, если не точно такой длины. Здесь «циркадный» может применяться ко всем «24-часовым» ритмам, независимо от того, отличаются ли их периоды, индивидуально или в среднем, от 24-часовых, длиннее или короче на несколько минут или часов.

В 1977 году Международный комитет по номенклатуре Международного общества хронобиологов официально принял определение:

Циркадный: относящийся к биологическим вариациям или ритмам с частотой 1 цикл в 24 ± 4 часа; около (около, примерно) и умирает (сутки или 24 ч). Примечание: термин описывает ритмы с длиной цикла около 24 часов, независимо от того, являются ли они синхронизированными по частоте с (приемлемыми), либо десинхронизированными, либо автономными от местной временной шкалы окружающей среды, с периодами, немного, но постоянно отличающимися от 24-часового.

Рон Конопка и Сеймур Бензер идентифицировали первую часовую мутацию у дрозофилы в 1971 году, назвав ген « периодом » ( per ) геном, первым обнаруженным генетическим детерминантом поведенческой ритмичности. на ген был выделен в 1984 году двумя группами исследователей. Konopka, Джеффри Холл, Майкл Roshbash и их команда показали , что в локус являются центром циркадного ритма, и что потеря за остановки циркадной активности. В то же время команда Майкла У. Янга сообщила об аналогичных эффектах per и о том, что ген покрывает интервал 7,1 килобаз (т.п.н.) на Х-хромосоме и кодирует поли (А) + РНК размером 4,5 т.п.н. Они продолжили открытие ключевых генов и нейронов в циркадной системе дрозофилы , за что Холл, Росбаш и Янг получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2017 года .

Джозеф Такахаши обнаружил первую мутацию циркадных часов у млекопитающих ( clockΔ19 ) с использованием мышей в 1994 году. Однако недавние исследования показывают, что удаление часов не приводит к поведенческому фенотипу (животные все еще имеют нормальные циркадные ритмы), что ставит под сомнение его важность в генерации ритмов. .

Первая мутация человеческих часов была идентифицирована в расширенной семье Юты Крисом Джонсом и генетически охарактеризована Ин-Хуэй Фу и Луисом Птачеком. Пострадавшие люди - крайние « утренние жаворонки » с 4-часовым опережающим сном и другими ритмами. Эта форма семейного синдрома продвинутой фазы сна вызывается заменой одной аминокислоты , S662➔G, в человеческом белке PER2.

Критерии

Чтобы называться циркадным ритмом, биологический ритм должен соответствовать этим трем основным критериям:

  1. Ритм имеет эндогенный период автономной работы, который длится примерно 24 часа. Ритм сохраняется в постоянных условиях (т. Е. В постоянной темноте) с периодом около 24 часов. Период ритма в постоянных условиях называется автономным периодом и обозначается греческой буквой τ (тау). Обоснование этого критерия состоит в том, чтобы отличать циркадные ритмы от простых реакций на ежедневные внешние сигналы. Нельзя сказать, что ритм является эндогенным, если он не был проверен и сохраняется в условиях без внешнего периодического воздействия. У животных, ведущих дневной образ жизни (активных в дневное время), как правило, τ немного больше 24 часов, тогда как у животных, ведущих образ жизни (активных в ночное время), как правило, τ меньше 24 часов.
  2. Ритмы увлекательны. Ритм может быть сброшен воздействием внешних раздражителей (таких как свет и тепло), этот процесс называется увлечением . Внешний стимул, используемый для увлечения ритмом, называется Zeitgeber , или «дающий время». Путешествие по часовым поясам демонстрирует способность биологических часов человека приспосабливаться к местному времени; Человек обычно испытывает смену часовых поясов до того, как его циркадные часы синхронизируются с местным временем.
  3. В ритмах присутствует температурная компенсация. Другими словами, они поддерживают циркадную периодичность в диапазоне физиологических температур. Многие организмы живут в широком диапазоне температур, и различия в тепловой энергии будут влиять на кинетику всех молекулярных процессов в их клетке (ах). Чтобы отслеживать время, циркадные часы организма должны поддерживать примерно 24-часовую периодичность, несмотря на изменение кинетики, свойство, известное как температурная компенсация. Вопрос 10 Температурный коэффициент является мерой этого компенсирующего эффекта. Если коэффициент Q 10 остается примерно равным 1 при повышении температуры, считается, что ритм компенсируется температурой.

Источник

Циркадные ритмы позволяют организмам предвидеть точные и регулярные изменения окружающей среды и подготовиться к ним. Таким образом, они позволяют организмам лучше использовать ресурсы окружающей среды (например, свет и пищу) по сравнению с теми, которые не могут предсказать такую ​​доступность. Поэтому было высказано предположение, что циркадные ритмы дают организмам избирательное преимущество с точки зрения эволюции. Однако ритмичность играет столь же важную роль в регулировании и координации внутренних метаболических процессов, как и в координации с окружающей средой . Об этом свидетельствует сохранение (наследуемость) циркадных ритмов у плодовых мух после нескольких сотен поколений в постоянных лабораторных условиях, а также у существ в постоянной темноте в дикой природе, а также экспериментальное устранение поведенческих, но не физиологических, циркадных ритмов. в перепелов .

Что привело к развитию циркадных ритмов, остается загадочным вопросом. Предыдущие гипотезы подчеркивали, что светочувствительные белки и циркадные ритмы могли возникнуть вместе в самых ранних клетках с целью защиты реплицирующейся ДНК от высоких уровней повреждающего ультрафиолетового излучения в дневное время. В результате репликация была отодвинута на второй план. Однако доказательства этого отсутствуют, поскольку простейшие организмы с циркадным ритмом, цианобактерии, делают противоположное - они делятся больше в дневное время. Вместо этого недавние исследования подчеркивают важность совместной эволюции окислительно-восстановительных белков с циркадными осцилляторами во всех трех сферах жизни после Великого окислительного события примерно 2,3 миллиарда лет назад. Текущее мнение состоит в том, что циркадные изменения в уровнях кислорода в окружающей среде и производство активных форм кислорода (АФК) в присутствии дневного света, вероятно, вызвали необходимость развития циркадных ритмов для упреждения и, следовательно, противодействия разрушающим окислительно-восстановительным реакциям в повседневной жизни. основание.

Простейшие известные циркадные часы - это циркадные ритмы бактерий , примером которых являются цианобактерии прокариот . Недавние исследования показали, что циркадные часы Synechococcus elongatus могут быть восстановлены in vitro с помощью всего трех белков ( KaiA , KaiB , KaiC ) их центрального генератора. Было показано, что эти часы поддерживают 22-часовой ритм в течение нескольких дней после добавления АТФ . Предыдущие объяснения прокариотического суточного хронометриста зависели от механизма обратной связи транскрипции / трансляции ДНК.

Дефект человеческого гомолога гена " периода " дрозофилы был идентифицирован как причина нарушения сна FASPS ( семейный синдром продвинутой фазы сна ), что подчеркивает консервативную природу молекулярных циркадных часов в процессе эволюции. Сейчас известно гораздо больше генетических компонентов биологических часов. Их взаимодействие приводит к замкнутой петле обратной связи генных продуктов, что приводит к периодическим колебаниям, которые клетки тела интерпретируют как определенное время дня.

Теперь известно, что молекулярные циркадные часы могут функционировать в пределах одной клетки. То есть он автономен от ячеек. Это было показано с помощью генного блока в изолированных базальных нейронах сетчатки (BRN) моллюсков. В то же время разные соты могут связываться друг с другом, что приводит к синхронизированному выходу электрических сигналов. Они могут взаимодействовать с эндокринными железами головного мозга, что приводит к периодическому высвобождению гормонов. Рецепторы этих гормонов могут быть расположены далеко по всему телу и синхронизировать периферические часы различных органов. Таким образом, информация о времени суток, передаваемая глазами, поступает к часам в мозгу, и благодаря этому часы в остальной части тела могут быть синхронизированы. Таким образом биологические часы координируют время, например, сна / бодрствования, температуры тела, жажды и аппетита.

Значение для животных

Циркадная ритмичность присутствует в образцах сна и питания животных, в том числе человека. Также существуют четкие закономерности в отношении внутренней температуры тела, активности мозговых волн , выработки гормонов , регенерации клеток и других видов биологической активности. Кроме того, фотопериодизм , физиологическая реакция организмов на продолжительность дня или ночи, жизненно важен как для растений, так и для животных, а циркадная система играет роль в измерении и интерпретации продолжительности дня. Своевременное предсказание сезонных периодов погодных условий, наличия пищи или активности хищников имеет решающее значение для выживания многих видов. Хотя это не единственный параметр, изменяющаяся продолжительность фотопериода («продолжительность светового дня») является наиболее предсказуемым сигналом окружающей среды для сезонных сроков физиологии и поведения, особенно для времени миграции, гибернации и размножения.

Эффект нарушения циркадного ритма

Мутации или делеции гена часов у мышей продемонстрировали важность биологических часов для обеспечения правильного времени клеточных / метаболических событий; clock-мутантные мыши гиперфагичны, страдают ожирением и имеют измененный метаболизм глюкозы. У мышей делеция гена альфа- часов Rev-ErbA способствует ожирению, вызванному диетой, и изменяет баланс между использованием глюкозы и липидов, предрасполагая к диабету. Однако неясно, существует ли сильная связь между полиморфизмом часовых генов у людей и предрасположенностью к развитию метаболического синдрома.

Эффект свето-темного цикла

Ритм связан с циклом света – темноты. Животные, в том числе люди, длительное время находящиеся в полной темноте, в конечном итоге функционируют в свободном ритме. Их цикл сна сдвигается назад или вперед каждый «день», в зависимости от того , короче или длиннее 24 часов их «день», их эндогенный период. Экологические сигналы, которые сбрасывают ритмы каждый день, называются zeitgebers (от немецкого «дающие время»). Совершенно слепые подземные млекопитающие (например, слепой землекоп Spalax sp.) Способны поддерживать свои эндогенные часы при очевидном отсутствии внешних раздражителей. Хотя у них нет глаз, формирующих изображение, их фоторецепторы (которые улавливают свет) по-прежнему работают; они тоже периодически всплывают.

Свободно бегущие организмы, которые обычно имеют один или два консолидированных эпизода сна, все равно будут иметь их, когда находятся в среде, защищенной от внешних сигналов, но ритм не привязан к 24-часовому циклу свет-темнота в природе. В этих обстоятельствах ритм сна и бодрствования может не совпадать по фазе с другими циркадными или ультрадиановыми ритмами, такими как метаболические, гормональные, электрические ритмы ЦНС или ритмы нейротрансмиттеров.

Недавние исследования повлияли на дизайн окружающей среды космического корабля , поскольку было обнаружено, что системы, имитирующие цикл свет-темнота, очень полезны для космонавтов. Световая терапия была опробована в качестве лечения расстройств сна .

Арктические животные

Норвежские исследователи из Университета Тромсё показали, что некоторые арктические животные (например, куропатка , северный олень ) демонстрируют циркадные ритмы только в те периоды года, когда ежедневно наблюдаются восходы и закаты солнца. В одном исследовании на северных оленях животные на 70 градусах северной широты показали циркадные ритмы осенью, зимой и весной, но не летом. Олени на Шпицбергене на 78 градусе северной широты проявляли такие ритмы только осенью и весной. Исследователи подозревают, что другие арктические животные также могут не показывать циркадные ритмы при постоянном свете лета и постоянной темноте зимы.

Исследование 2006 года на севере Аляски показало, что дневные суслики и ночные дикобразы строго поддерживают свои циркадные ритмы в течение 82 дней и ночей солнечного света. Исследователи предполагают, что эти два грызуна замечают, что видимое расстояние между солнцем и горизонтом является самым коротким один раз в день, и, таким образом, имеют достаточный сигнал, чтобы увлечь (приспособиться) к нему.

Бабочка и моль

Для навигации во время осенней миграции восточно-североамериканской бабочки-монарха ( Danaus plexippus ) к местам зимовки в центральной Мексике используется солнечный компас с временной компенсацией, который зависит от циркадных часов в их антеннах. Также известно, что циркадный ритм контролирует брачное поведение у некоторых видов бабочек, таких как Spodoptera littoralis , где самки производят специфический феромон, который привлекает и сбрасывает циркадный ритм самцов, чтобы вызвать спаривание в ночное время.

В растениях

Спящее дерево днем ​​и ночью

Циркадные ритмы растений сообщают растению, какое сейчас время года и когда цвести, чтобы привлечь опылителей. Поведение, показывающее ритмы, включает, среди прочего, движение листьев, рост, прорастание, устьичный / газообмен, ферментативную активность, фотосинтетическую активность и испускание аромата. Циркадные ритмы возникают, когда растение вовлекается, чтобы синхронизироваться со световым циклом окружающей среды. Эти ритмы генерируются эндогенно, самоподдерживаются и относительно постоянны в диапазоне температур окружающей среды. Важные особенности включают две взаимодействующие петли обратной связи транскрипции-трансляции: белки, содержащие домены PAS, которые облегчают межбелковые взаимодействия; и несколько фоторецепторов, которые настраивают часы на различные условия освещения. Предвидение изменений в окружающей среде позволяет соответствующим образом изменять физиологическое состояние растения, обеспечивая адаптивное преимущество. Лучшее понимание циркадных ритмов растений находит применение в сельском хозяйстве, например, помогая фермерам снижать урожай, чтобы увеличить доступность урожая и обезопасить себя от огромных потерь из-за погодных условий.

Свет - это сигнал, с помощью которого растения синхронизируют свои внутренние часы с окружающей средой, и он воспринимается множеством фоторецепторов. Красный и синий свет поглощаются несколькими фитохромами и криптохромами . Один фитохром, phyA, является основным фитохромом в проростках, выращиваемых в темноте, но быстро разлагается на свету с образованием Cry1. Фитохромы B – E более стабильны с phyB, основным фитохромом проростков, выращенных на свету. Ген криптохрома (cry) также является светочувствительным компонентом циркадных часов и, как полагают, участвует как в качестве фоторецептора, так и как часть механизма эндогенного кардиостимулятора часов. Криптохромы 1–2 (участвующие в синем УФА) помогают поддерживать продолжительность периода в часах во всем диапазоне условий освещения.

Центральный осциллятор генерирует самоподдерживающийся ритм и управляется двумя взаимодействующими петлями обратной связи, которые активны в разное время дня. Утренняя петля состоит из CCA1 (циркадный и связанный с часами 1) и LHY (Late Elongated Hypocotyl), которые кодируют тесно связанные факторы транскрипции MYB, которые регулируют циркадные ритмы у арабидопсиса , а также PRR 7 и 9 (регуляторы псевдоответа). Вечерняя петля состоит из GI (Gigantea) и ELF4, которые участвуют в регуляции генов времени цветения. Когда CCA1 и LHY сверхэкспрессируются (в условиях постоянного света или темноты), растения становятся аритмичными, и сигналы мРНК уменьшаются, что способствует возникновению петли отрицательной обратной связи. Экспрессия генов CCA1 и LHY колеблется и достигает пика ранним утром, тогда как экспрессия гена TOC1 колеблется и достигает пика ранним вечером. Хотя ранее предполагалось, что эти три гена моделируют петлю отрицательной обратной связи, в которой сверхэкспрессируемый CCA1 и LHY репрессируют TOC1, а сверхэкспрессированный TOC1 является положительным регулятором CCA1 и LHY, в 2012 году Эндрю Миллар и другие показали, что TOC1 , фактически, служит репрессором не только CCA1, LHY, PRR7 и 9 в утренней петле, но также GI и ELF4 в вечерней петле. Это открытие и дальнейшее компьютерное моделирование функций и взаимодействий гена TOC1 предполагают переосмысление циркадных часов растений как модели репрессилятора с тройным отрицательным компонентом, а не петли обратной связи положительных / отрицательных элементов, характеризующей часы у млекопитающих.

В 2018 году исследователи обнаружили, что экспрессия растущих транскриптов hnRNA PRR5 и TOC1 следует тому же колебательному паттерну, что и процессированные транскрипты мРНК, ритмично у A.thaliana. LNK связываются с 5'-областью PRR5 и TOC1 и взаимодействуют с RNAP II и другими факторами транскрипции. . Более того, взаимодействие RVE8-LNKs позволяет модифицировать паттерн пермиссивного метилирования гистонов (H3K4me3), а сама модификация гистонов параллельна колебаниям экспрессии часового гена.

Ранее было обнаружено, что соответствие циркадного ритма растения световым и темным циклам внешней среды может положительно повлиять на растение. Исследователи пришли к такому выводу, проведя эксперименты на трех разных разновидностях Arabidopsis thaliana . У одной из этих разновидностей был нормальный 24-часовой циркадный цикл. Две другие разновидности были мутированы: у одного циркадный цикл более 27 часов, а у другого циркадный цикл короче, чем обычно, и составляет 20 часов.

Арабидопсиса с 24-часового циркадного цикла был выращен в трех различных средах. Одна из этих сред имела 20-часовой цикл света и темноты (10 часов света и 10 часов темноты), другая - 24-часовой цикл света и темноты (12 часов света и 12 часов темноты), и Окончательная среда имела 28-часовой цикл света и темноты (14 часов света и 14 часов темноты). Два мутировавших растения выращивали как в среде с 20-часовым циклом света и темноты, так и в среде с 28-часовым циклом света и темноты. Было обнаружено, что сорт Arabidopsis с 24-часовым циклом циркадного ритма лучше всего рос в среде, которая также имела 24-часовой цикл света и темноты. В целом было обнаружено, что все разновидности Arabidopsis thaliana имели более высокий уровень хлорофилла и повышенный рост в окружающей среде, световой и темный циклы которой совпадали с их циркадным ритмом.

Исследователи предположили, что причиной этого могло быть то, что соответствие циркадного ритма арабидопсиса окружающей среде может позволить растению лучше подготовиться к рассвету и сумеркам и, таким образом, лучше синхронизировать свои процессы. В этом исследовании также было обнаружено, что гены, которые помогают контролировать хлорофилл, достигают своего пика через несколько часов после рассвета. Похоже, это согласуется с предложенным феноменом, известным как метаболический рассвет.

Согласно гипотезе метаболического рассвета, сахара, производимые фотосинтезом, могут помочь регулировать циркадный ритм и определенные фотосинтетические и метаболические пути. По мере восхода солнца становится доступным больше света, что обычно способствует большему фотосинтезу. Сахара, производимые фотосинтезом, подавляют PRR7. Эта репрессия PRR7 затем приводит к повышенной экспрессии CCA1. С другой стороны, снижение уровня фотосинтетического сахара увеличивает экспрессию PRR7 и снижает экспрессию CCA1. Эта петля обратной связи между CCA1 и PRR7, как предполагается, вызывает метаболический рассвет.

У дрозофилы

Ключевые центры мозга млекопитающих и дрозофилы (A) и циркадной системы дрозофилы (B).

Молекулярный механизм циркадного ритма и восприятия света лучше всего изучен у дрозофилы . Гены часов обнаружены у дрозофилы , и они действуют вместе с нейронами часов. Есть два уникальных ритма: один во время процесса вылупления куколки (называемый эклозией ), а другой - во время спаривания. Нейроны часов расположены в отдельных кластерах в центральном мозге. Наиболее изученными часовыми нейронами являются большие и маленькие латеральные вентральные нейроны (l-LNv и s-LNv) зрительной доли . Эти нейроны продуцируют фактор диспергирования пигмента (PDF), нейропептид, который действует как циркадный нейромодулятор между различными нейронами часов.

Молекулярные взаимодействия часовых генов и белков во время циркадного ритма дрозофилы .

Циркадный ритм дрозофилы осуществляется через петлю обратной связи транскрипции-трансляции. Механизм тактовой частоты ядра состоит из двух взаимозависимых петель обратной связи, а именно петли PER / TIM и петли CLK / CYC. Петля CLK / CYC возникает в течение дня и инициирует транскрипцию генов per и tim . Но их уровни белков остаются низкими до зари, потому что во время дневного света также активирует DoubleTime ( DBT ) ген. Белок DBT вызывает фосфорилирование и обмен мономерных белков PER. ТИМ также фосфорилируется мохнатым до заката. После захода солнца ДБТ исчезает, так что молекулы PER стабильно связываются с TIM. Димер PER / TIM несколько раз проникает в ядро ​​ночью и связывается с димерами CLK / CYC. Связанный PER полностью останавливает транскрипционную активность CLK и CYC.

Ранним утром свет активирует ген cry , а его белок CRY вызывает разрушение TIM. Таким образом, димер PER / TIM диссоциирует, и несвязанный PER становится нестабильным. PER подвергается прогрессирующему фосфорилированию и, в конечном итоге, деградации. Отсутствие PER и TIM позволяет активировать гены clk и cyc . Таким образом, часы сбрасываются, чтобы начать следующий циркадный цикл.

Модель PER-TIM

Эта модель белка была разработана на основе колебаний белков PER и TIM у дрозофилы . Он основан на своей предшественнице, модели PER, где было объяснено, как каждый ген и его белок влияют на биологические часы. Модель включает образование ядерного комплекса PER-TIM, который влияет на транскрипцию генов per и tim (обеспечивая отрицательную обратную связь) и множественное фосфорилирование этих двух белков. Циркадные колебания этих двух белков, кажется, синхронизируются с циклом свет-темнота, даже если они не обязательно зависят от него. Белки PER и TIM фосфорилируются, и после того, как они образуют ядерный комплекс PER-TIM, они возвращаются внутрь ядра, чтобы остановить экспрессию мРНК per и tim. Это ингибирование длится до тех пор, пока белок или мРНК не разлагаются. Когда это происходит, комплекс снимает торможение. Здесь также можно упомянуть, что расщепление белка TIM ускоряется светом.

У млекопитающих

Вариант эскинограммы, иллюстрирующий влияние света и темноты на циркадные ритмы и связанные с ними физиологию и поведение через супрахиазматическое ядро у людей.

Первичные циркадные часы у млекопитающих расположены в супрахиазматическом ядре (или ядрах) (SCN), паре отдельных групп клеток, расположенных в гипоталамусе . Разрушение SCN приводит к полному отсутствию регулярного ритма сна и бодрствования. SCN получает информацию об освещении через глаза. Сетчатка глаза содержит «классические» фоторецепторы ( « стержни „и“ шишка »), которые используются для обычного видения. Но сетчатка также содержит специализированные ганглиозные клетки, которые являются непосредственно светочувствительными и проецируются непосредственно в SCN, где они помогают в захвате (синхронизации) этих главных циркадных часов. Белки, участвующие в часах SCN, гомологичны белкам плодовой мушки.

Эти клетки содержат фотопигмент меланопсин, и их сигналы следуют по пути, называемому ретиногипоталамическим трактом , ведущим к SCN. Если клетки из SCN удаляются и культивируются, они сохраняют свой собственный ритм в отсутствие внешних сигналов.

SCN получает информацию о продолжительности дня и ночи от сетчатки, интерпретирует ее и передает ее шишковидной железе , крошечной структуре в форме сосновой шишки, расположенной на эпиталамусе . В ответ пинеальная железа выделяет гормон мелатонин . Секреция мелатонина достигает пика ночью и снижается в течение дня, и его присутствие дает информацию о продолжительности ночи.

Несколько исследований показали, что мелатонин пинеальной железы влияет на ритмичность SCN, чтобы модулировать циркадные паттерны активности и другие процессы. Однако природа и значение этой обратной связи на системном уровне неизвестны.

Циркадные ритмы человека могут быть увлечены немного более короткими и более длинными периодами, чем 24 часа на Земле. Исследователи из Гарварда показали, что люди могут, по крайней мере, быть вовлечены в 23,5-часовой цикл и 24,65-часовой цикл (последний является естественным солнечным циклом день-ночь на планете Марс ).

Люди

Когда глаза получают свет от солнца, производство мелатонина шишковидной железой подавляется, и вырабатываемые гормоны не дают человеку уснуть. Когда глаза не получают света, в шишковидной железе вырабатывается мелатонин, и человек устает.

Ранние исследования циркадных ритмов показали, что большинство людей предпочитают день, близкий к 25 часам, когда они изолированы от внешних раздражителей, таких как дневной свет и хронометраж. Однако это исследование было ошибочным, потому что оно не смогло защитить участников от искусственного света. Хотя испытуемые были защищены от сигналов времени (например, часов) и дневного света, исследователи не знали об эффектах задержки фазы электрического освещения в помещении. Испытуемым разрешалось включать свет, когда они бодрствовали, и выключать его, когда они хотели спать. Электрический свет вечером задерживал их циркадную фазу. Более строгое исследование, проведенное в 1999 году Гарвардским университетом, показало, что естественный ритм человека ближе к 24 часам и 11 минутам: намного ближе к солнечному дню . В соответствии с этим исследованием было проведено более недавнее исследование 2010 года, которое также выявило половые различия: циркадный период у женщин был немного короче (24,09 часа), чем у мужчин (24,19 часа). В этом исследовании женщины, как правило, просыпаются раньше мужчин и больше предпочитают утреннюю активность, чем мужчины, хотя биологические механизмы, лежащие в основе этих различий, неизвестны.

Биологические маркеры и эффекты

Классические фазовые маркеры для измерения времени циркадного ритма млекопитающих:

Для исследования температуры испытуемые должны оставаться в сознании, но оставаться спокойными и полулежать в почти темноте, в то время как их ректальная температура измеряется непрерывно. Хотя различия между нормальными хронотипами велики , средняя температура взрослого человека достигает минимума примерно в 5:00 утра, примерно за два часа до обычного времени бодрствования. Baehr et al. обнаружили, что у молодых людей дневной минимум температуры тела приходился примерно на 04:00 (4 часа утра) для утренних типов и примерно в 6:00 (6 часов утра) для вечерних типов. Этот минимум приходился примерно на середину восьмичасового периода сна для утренних типов, но ближе к бодрствованию у вечерних типов.

Мелатонин отсутствует в организме или неопределяется на низком уровне в дневное время. Его начало при тусклом свете, начало мелатонина при тусклом свете (DLMO) примерно в 21:00 (21:00) можно измерить по крови или слюне. Его основной метаболит также можно определить в утренней моче. И DLMO, и средняя точка (по времени) присутствия гормона в крови или слюне использовались в качестве циркадных маркеров. Однако более новые исследования показывают, что смещение мелатонина может быть более надежным маркером. Benloucif et al. обнаружили, что маркеры фазы мелатонина были более стабильными и более тесно коррелировали со временем сна, чем с минимумом внутренней температуры. Они обнаружили, что и смещение сна, и смещение мелатонина сильнее коррелируют с фазовыми маркерами, чем начало сна. Кроме того, фаза снижения уровня мелатонина более надежна и стабильна, чем прекращение синтеза мелатонина.

Другие физиологические изменения, которые происходят в соответствии с циркадным ритмом, включают частоту сердечных сокращений и многие клеточные процессы, включая окислительный стресс , клеточный метаболизм , иммунные и воспалительные реакции, эпигенетические модификации, пути реакции гипоксии / гипероксии , эндоплазматический ретикулярный стресс , аутофагию и регуляцию ствола. клеточная среда ". В исследовании молодых людей было обнаружено, что самая низкая средняя частота пульса достигается во время сна, а самая высокая - сразу после пробуждения.

В отличие от предыдущих исследований было обнаружено, что температура тела не влияет на результаты психологических тестов. Вероятно, это связано с эволюционным давлением в сторону более высокой когнитивной функции по сравнению с другими функциональными областями, изученными в предыдущих исследованиях.

Вне «главных часов»

Более или менее независимые циркадные ритмы обнаруживаются во многих органах и клетках тела за пределами супрахиазматических ядер (SCN), «главных часов». Действительно, нейробиолог Джозеф Такахаши и его коллеги заявили в статье 2013 года, что «почти каждая клетка тела содержит циркадные часы». Например, эти часы, называемые периферическими осцилляторами, были обнаружены в надпочечниках, пищеводе , легких , печени , поджелудочной железе , селезенке , тимусе и коже. Есть также некоторые свидетельства того, что обонятельная луковица и простата могут испытывать колебания, по крайней мере, при культивировании.

Хотя осцилляторы в коже реагируют на свет, системное влияние не доказано. Кроме того, было показано , что многие осцилляторы, такие как , например, клетки печени , реагируют на другие воздействия, кроме света, такие как питание.

Свет и биологические часы

Свет сбрасывает биологические часы в соответствии с кривой фазовой характеристики (PRC). В зависимости от времени свет может опережать или задерживать циркадный ритм. Как PRC, так и требуемая освещенность варьируются от вида к виду, и для сброса часов у ночных грызунов требуются более низкие уровни освещения, чем у людей.

Принудительные более длинные или более короткие циклы

В различных исследованиях на людях использовались принудительные циклы сна / бодрствования, сильно отличающиеся от 24-часовых, например, проведенные Натаниэлем Клейтманом в 1938 году (28 часов) и Дерк-Яном Дейком и Чарльзом Чейслером в 1990-х годах (20 часов). Поскольку люди с нормальными (типичными) циркадными часами не могут вовлекаться в такие ненормальные дневные / ночные ритмы, это называется протоколом принудительной десинхронии. Согласно такому протоколу эпизоды сна и бодрствования не связаны с эндогенным циркадным периодом организма, что позволяет исследователям оценивать влияние циркадной фазы (т. Е. Относительного времени циркадного цикла) на аспекты сна и бодрствования, включая латентность сна и другие аспекты. функции - как физиологические, поведенческие, так и когнитивные.

Исследования также показывают, что Cyclosa turbinata уникальна тем, что благодаря своей двигательной активности и построению паутины у нее исключительно короткие циркадные часы, около 19 часов. Когда пауков C. turbinata помещают в камеры с периодами 19, 24 или 29 часов равномерного разделения света и темноты, ни один из пауков не показывает снижение продолжительности жизни в их собственных циркадных часах. Эти данные свидетельствуют о том, что C. turbinata не страдает такой же ценой крайней десинхронизации, как другие виды животных.

Человеческое здоровье

Короткий дневной сон не влияет на циркадные ритмы.

Сроки лечения в соответствии с биологическими часами, хронотерапевтическими препаратами могут значительно повысить эффективность и снизить токсичность лекарств или побочные реакции.

Ряд исследований пришел к выводу, что легкий сон , короткий период сна в течение дня, может снизить стресс и повысить продуктивность без какого-либо заметного влияния на нормальные циркадные ритмы.

Проблемы со здоровьем могут быть результатом нарушения циркадного ритма. Циркадные ритмы также играют роль в системе активации ретикулярной системы , которая имеет решающее значение для поддержания состояния сознания. Нарушение цикла сна и бодрствования может быть признаком или осложнением уремии , азотемии или острого повреждения почек .

Исследования также показали, что свет оказывает прямое влияние на здоровье человека, поскольку он влияет на циркадные ритмы.

Внутреннее освещение

Требования к освещению для регуляции циркадных ритмов не просто такие же, как и для зрения; при планировании внутреннего освещения в офисах и учреждениях это начинает учитывать. В исследованиях на животных эффектов света в лабораторных условиях до недавнего времени рассматривалась интенсивность света ( освещенность ), но не цвет, который, как можно показать, «действует как важный регулятор биологического времени в более естественных условиях».

Ожирение и диабет

Ожирение и диабет связаны с образом жизни и генетическими факторами. Среди этих факторов нарушение циркадного часового механизма и / или несоответствие системы циркадного времени с внешней средой (например, цикл свет-темнота) могут играть роль в развитии метаболических нарушений.

Сменная работа или хроническая смена часовых поясов имеют серьезные последствия для циркадных и метаболических нарушений в организме. Животные, которых заставляют есть во время периода отдыха, демонстрируют повышенную массу тела и измененную экспрессию часов и метаболических генов. У людей сменная работа, которая способствует нерегулярному времени приема пищи, связана с изменением чувствительности к инсулину и увеличением массы тела. Сменная работа также приводит к повышенному метаболическому риску кардиометаболического синдрома, гипертонии и воспалений.

Пилоты и бортпроводники авиакомпаний

Из-за рабочего характера пилотов авиакомпаний, которые часто пересекают несколько часовых поясов и областей солнечного света и темноты за один день и проводят много часов бодрствования как днем, так и ночью, они часто не могут поддерживать режим сна, соответствующий естественным циркадным ритмам человека. ритм; такая ситуация может легко привести к переутомлению . NTSB приводит это как вклад многих несчастных случаев, а также провел ряд научных исследований , с тем чтобы найти методы борьбы с усталостью в пилотах.

Нарушение

Нарушение ритмов обычно имеет негативный эффект. Многие путешественники испытали состояние, известное как смену часовых поясов , с сопутствующими ему симптомами усталости , дезориентации и бессонницы .

Ряд других расстройств, таких как биполярное расстройство и некоторые расстройства сна, такие как расстройство отсроченной фазы сна (DSPD), связаны с нерегулярным или патологическим функционированием циркадных ритмов.

Считается, что нарушение ритмов в долгосрочной перспективе имеет серьезные неблагоприятные последствия для здоровья периферических органов за пределами головного мозга, в частности, при развитии или обострении сердечно-сосудистых заболеваний. Синее светодиодное освещение подавляет выработку мелатонина в пять раз сильнее, чем оранжево-желтое натриевое освещение высокого давления (HPS) ; металлогалогенные лампы , который является белым светом, подавляют мелатонина со скорости более чем в три раза больше , чем HPS. Симптомы депрессии от длительного воздействия ночного света можно устранить, вернувшись к нормальному циклу.

Эффект от лекарств

Исследования, проведенные как на животных, так и на людях, показывают двунаправленную взаимосвязь между циркадной системой и злоупотреблением наркотиками. Показано, что эти злоупотребляющие наркотики воздействуют на центральный циркадный кардиостимулятор. У людей, страдающих от токсикомании, нарушены ритмы. Эти нарушенные ритмы могут увеличить риск злоупотребления психоактивными веществами и рецидива. Возможно, что генетические и / или экологические нарушения нормального цикла сна и бодрствования могут повысить предрасположенность к зависимости.

Трудно определить, виновато ли нарушение циркадного ритма в увеличении распространенности злоупотребления психоактивными веществами или виноваты другие факторы окружающей среды, такие как стресс. Изменения циркадного ритма и сна происходят, когда человек начинает злоупотреблять наркотиками и алкоголем. Как только человек решает прекратить употреблять наркотики и алкоголь, циркадный ритм продолжает нарушаться.

Стабилизация сна и циркадного ритма может помочь снизить уязвимость к зависимости и снизить вероятность рецидива.

Циркадные ритмы и гены часов, экспрессируемые в областях мозга за пределами супрахиазматического ядра, могут значительно влиять на эффекты, производимые наркотиками, такими как кокаин . Более того, генетические манипуляции с генами часов сильно влияют на действие кокаина.

Общество и культура

В 2017 году Джеффри Холл , Майкл У. Янг и Майкл Росбаш были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм».

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки