Окадаиновая кислота - Okadaic acid
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
(2 R ) -2-Гидрокси-2 - {[(2 S , 5 R , 6 R , 8 S ) -5-гидрокси-8 - {(2 R , 3 E ) -4 - [(2 R , 4 ′ A R , 6 ′ S , 8 ′ R , 8′a S ) -8′-гидрокси-6 ′ - {(1 S , 3 S ) -1-гидрокси-3 - [(2 S , 3 R , 6 S ) -3-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундекан-2-ил] бутил} -7'-methylidenehexahydro-3 ' H спиро [оксолан-2,2'-пирано [3,2 - Ь ] пиран] -5-ил] бут-3-ен-2-ил} -10-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундец-10-ен-2-ил] метил} пропановая кислота |
|
| Другие имена
9,10-дипитио-9,10-дидегидроакантифолицин
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.116.145 
|
| КЕГГ | |
| MeSH | Кислота Окадаиновая кислота |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| С 44 Н 68 О 13 | |
| Молярная масса | 805,015 г · моль -1 |
| Температура плавления | 164–166 ° С |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Окадаиновая кислота , C 44 H 68 O 13 , представляет собой токсин, вырабатываемый несколькими видами динофлагеллят , и, как известно, накапливается как в морских губках, так и в моллюсках . Одной из основных причин диарейного отравления моллюсками является окадаиновая кислота, которая является мощным ингибитором определенных протеинфосфатаз и, как известно, оказывает множество негативных эффектов на клетки. Поликетидный , полиэфирные производный С 38 жирной кислоты , окадаевой кислотой и других членами своей семьи осветил свет на многих биологических процессах как в отношении dinoflagellete синтеза поликетиды , а также роль белка фосфатаза в росте клеток .
История
Еще в 1961 году сообщения о желудочно-кишечных расстройствах после употребления вареных мидий появились как в Нидерландах, так и в Лос-Лагосе. Были предприняты попытки определить источник симптомов, однако они не смогли выяснить истинного виновника, вместо этого предполагалось наличие разновидностей микропланктонных динофлагеллят . Летом конца 1970-х годов серия вспышек пищевых отравлений в Японии привела к открытию нового типа отравления моллюсками. Новое диарейное отравление моллюсками (DSP), названное в честь наиболее заметных симптомов, затронуло только северную часть Хонсю в 1976 году, однако к 1977 году пострадали такие крупные города, как Токио и Иокогама . Исследования моллюсков, потребляемых в пораженных регионах, показали, что жирорастворимый токсин был ответственен за 164 задокументированных случая, и этот токсин был обнаружен в мидиях и гребешках, собранных в префектуре Мияги . На северо-востоке Японии существовала легенда, что в сезон цветков павловнии моллюски могут быть ядовитыми. Исследования, проведенные после этой вспышки, показали, что токсичность этих мидий и морских гребешков проявлялась и увеличивалась в течение июня и июля и почти исчезла в период с августа по октябрь.
В другом месте в Японии в 1975 году фармацевтическая компания Fujisawa заметила, что экстракт черной губки Halichondria okadai является мощным цитотоксином и был назван галихондрином-A . В 1981 году , структура одного такого токсина, окадаевой кислота, была определена после того, как он был извлечен из обоих черной губки в Японии, Halichondria okadai , для которой он был назван, и губка в Флорида - Кис , Halichondria melanodocia . Окадаиновая кислота вызвала исследования как из-за ее цитотоксичности, так и из-за того, что она является первым морским ионофором, о котором было сообщено .
Один из токсичных виновников DSP, динофизитоксин-1 (DTX-1), названный в честь одного из организмов, участвующих в его производстве, Dinophysis fortii , сравнили и показали, что он очень похож по химическому составу на окадаиновую кислоту несколько лет спустя и окадаин. Сама кислота была вовлечена в DSP примерно в то же время. С момента его первоначального открытия сообщения о DSP распространились по всему миру, особенно в Японии, Южной Америке и Европе.
Синтез
Производные
Окадаиновая кислота (ОА) и ее производные, динофизитоксины (DTX), являются членами группы молекул, называемых поликетидами . Сложная структура этих молекул включает несколько спирокеталей , а также конденсированные эфирные кольца .
Биосинтез
Семейство молекул окадаиновой кислоты, являясь поликетидами, синтезируется динофлагеллятами через поликетидсинтазу (PKS). Однако в отличие от большинства поликетидов группа динофлагеллат поликетидов претерпевает множество необычных модификаций. Окадаиновая кислота и ее производные являются одними из наиболее хорошо изученных из этих поликетидов, и исследования этих молекул с помощью изотопного мечения помогли прояснить некоторые из этих модификаций.
Окадаиновая кислота образуется из начального звена гликолата , содержащегося в атомах углерода 37 и 38, и все последующие атомы углерода в цепи происходят из ацетата . Поскольку синтез поликетидов подобен синтезу жирных кислот , во время удлинения цепи молекула может подвергаться восстановлению кетона, дегидратации и восстановлению олефина. Невыполнение одной или нескольких из этих трех стадий в сочетании с несколькими необычными реакциями - вот что делает возможным образование функциональной группы окадаиновой кислоты. Удаление и добавление углерода в альфа- и бета-положениях включают другие превращения, присутствующие в биосинтезе окадаиновой кислоты.
Удаление углерода происходит посредством перегруппировки Фаворского и последующего декарбоксилирования . Атака кетона в растущей цепи ацетатами, связанными с ферментом, и последующее декарбоксилирование / дегидратация приводит к замене кетона олефином как при альфа-, так и в бета-алкилировании. После этого олефин может изомеризоваться в более термодинамически стабильные положения или может быть активирован для циклизации с получением природного продукта.
Лабораторные синтезы
На сегодняшний день было выполнено несколько исследований по синтезу окадаиновой кислоты и ее производных. Было достигнуто 3 полных синтеза окадаиновой кислоты, а также множество других формальных синтезов и несколько полных синтезов других динофизитоксинов. Первый полный синтез окадаиновой кислоты был завершен в 1986 году Исобе и др., Всего через 5 лет после того, как была выяснена структура молекулы. Следующие два проекта были завершены в 1997 и 1998 годах группами Форсайта и Лея соответственно.
В синтезе Изобе молекула была разбита на 3 части, вдоль связей C14-C15 и связей C27-C28. Это сформировало фрагменты A, B и C, которые все были синтезированы отдельно, после чего фрагменты B и C были объединены, а затем объединены с фрагментом A. Этот синтез содержал 106 шагов с самой длинной линейной последовательностью из 54 шагов. Все предшественники всех трех фрагментов представляли собой производные глюкозы , полученные из хирального пула . Спирокетали получали из предшественников кетоновых диолов и поэтому образовывались термически в кислоте.
Подобно синтезу Изобе, синтез Форсайта стремился сократить количество стадий и увеличить потенциал для создания аналогов на поздних стадиях синтеза. Для этого Forsyth et al. спроектировал синтез, чтобы учесть структурные изменения и установку важных функциональных групп до того, как будут объединены большие детали. Их результирующий синтез дал выход 3% с 26 стадиями в самой длинной линейной последовательности. Как и выше, спирокетализацию проводили термодинамически с введением кислоты.
Лей синтез окадаиновой кислоты больше всего не похож на своих предшественников, хотя он все еще содержит похожие мотивы. Как и другие, этот синтез разделил окадаиновую кислоту на три компонента по ациклическим сегментам. Однако, разработанный для демонстрации новых методов, разработанных в их группе, синтез Лея включал формирование спирокеталей с использованием (дифенилфосфиноксид) -тетрагидрофурана и (фенилсульфонил) -тетрагидропиранов, что позволило создать более мягкие условия. Подобно тому, что описано выше, часть стереохимии в молекуле была задана исходными материалами, полученными из хирального пула , в данном случае маннозой .
Биология
Механизм действия
Окадаиновая кислота (ОА) и ее родственники, как известно, сильно ингибируют протеинфосфатазы , в частности серин / треонинфосфатазы . Кроме того, из 4 таких фосфатаз, окадаиновая кислота и ее родственники специфически нацелены на протеинфосфатазу 1 (PP1) и протеинфосфатазу 2A (PP2A), за исключением двух других, с константами диссоциации для двух белков 150 нМ и 30 пМ. соответственно. Из-за этого этот класс молекул был использован для изучения действия этих фосфатаз в клетках. Как только ОА связывается с белком (белками) фосфатазы, это приводит к гиперфосфорилированию определенных белков в пораженной клетке, что, в свою очередь, снижает контроль над секрецией натрия и проницаемостью клетки для растворенных веществ. Было протестировано сродство между окадаиновой кислотой и ее производными и PP2A, и было показано, что единственным производным с более низкой константой диссоциации и, следовательно, более высоким сродством является DTX1, который, как было показано, сильнее в 1,6 раза. Кроме того, с целью определения токсичности смесей различных производных окадаиновой кислоты были изучены факторы ингибирующей эквивалентности для родственников окадаиновой кислоты. В PP2A дикого типа ингибирующая эквивалентность по отношению к окадаиновой кислоте составляла 0,9 для DTX-1 и 0,6 для DTX-2.
Токсикология
Основной путь воздействия DSP из окадаиновой кислоты и ее родственников - употребление в пищу моллюсков . Первоначально было показано, что токсические агенты, ответственные за DSP, как правило, наиболее сконцентрированы в гепатопанкреасе , за которым следуют жабры некоторых моллюсков. Симптомы диарейного отравления моллюсками включают сильную диарею и сильные боли в животе, редко тошноту и рвоту, и они, как правило, возникают в любое время от 30 минут до максимум 12 часов после употребления токсичных моллюсков. Было подсчитано, что для того, чтобы вызвать диарею у взрослых людей, требуется примерно 40 мкг окадаиновой кислоты.
Медицинское использование
Из-за своего ингибирующего действия на фосфатазы окадаиновая кислота показала себя многообещающей в мире медицины для множества потенциальных применений. Во время своего первоначального открытия окадаиновая кислота, особенно неочищенный исходный экстракт, продемонстрировала мощное ингибирование раковых клеток, и поэтому первоначальный интерес к семейству молекул, как правило, был сосредоточен вокруг этой особенности. Однако было показано, что более цитотоксический компонент H. Okadai на самом деле был отдельным семейством соединений, галихондринами , и поэтому исследования цитотоксичности окадайовой кислоты уменьшились. Однако уникальная функция окадаиновой кислоты в клетках поддерживает биологический интерес к молекуле. Было показано, что окадаиновая кислота обладает нейротоксическим, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием. Кроме того, при двухэтапном канцерогенезе кожи мышей было показано, что эта молекула и ее родственники обладают способствующим опухоли эффектом. Из-за этого было изучено влияние окадаиновой кислоты на болезнь Альцгеймера, СПИД, диабет и другие болезни человека.
Смотрите также
- Канадские справочные материалы
- Бреветоксин
- Цигуатоксин
- Домоевая кислота
- Сакситоксин
- Тетродотоксин
- Рубратоксин
использованная литература
внешние ссылки
- Форсайт, CJ; Сабес, SF; Урбанек, Р.А. (1997). «Эффективный полный синтез окадаиновой кислоты». Журнал Американского химического общества . 119 (35): 8381–8382. DOI : 10.1021 / ja9715206 .