Нибрин - Nibrin
Nibrin , также известный как NBN или NBS1 , является белком , который в организме человека кодируется NBN гена .
Функция
Нибрин - это белок, связанный с восстановлением двухцепочечных разрывов (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. Это белок из 754 аминокислот, идентифицированный как член комплекса репарации двухцепочечных разрывов ДНК NBS1 / hMre11 / RAD50 (N / M / R, чаще называемый MRN ) . Этот комплекс распознает повреждение ДНК и быстро перемещается к участкам DSB и образует ядерные фокусы. Он также играет роль в регуляции активности белкового комплекса N / M / R (MRN), который включает концевую обработку как физиологических, так и мутагенных двухцепочечных разрывов ДНК (DSB).
Сотовый ответ на DSB
Клеточный ответ осуществляется датчиками повреждения, эффекторами восстановления повреждений и передачей сигнала. Центральную роль играет мутированная атаксия-телеангиэктазия (ATM) путем активации сигнального каскада DSB, фосфорилирования нижележащих субстратов, таких как гистон H2AX и NBS1. NBS1 перемещается в сайты DSB за счет взаимодействия доменов FHA / BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. Как только он взаимодействует с c-концевым h Mre11- связывающим доменом нибрина, hMre11 и h Rad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, а затем в сайты DSB. В конце концов они перемещаются в С / С / Р, где формируют очаги поражения.
Двухнитевые разрывы (DSB)
DSB возникают во время рекомбинации V (D) J во время раннего развития B- и T-клеток . Это момент, когда клетки иммунной системы развиваются, и DSB влияют на развитие лимфоидных клеток. DSB также встречаются при переключении класса иммуноглобулинов в зрелых B-клетках . Однако чаще DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химические вещества и ионизирующее излучение (IR).
Мутации DSB
Как уже упоминалось, DSB наносят серьезный ущерб ДНК. Мутации, вызывающие дефектную репарацию DSB, имеют тенденцию накапливать неповрежденные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом разрыва Неймегена (NBS), гиперчувствительным заболеванием, связанным с облучением. Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание хромосомной нестабильности. Он был связан с мутациями в экзонах 6–10 гена NBS1, что приводит к усеченному белку. Характеристики NBS включают микроцефалию , особенности черепа, задержку роста , нарушение полового созревания, иммунодефицит / рецидивирующие инфекции и предрасположенность к раку. Эта предрасположенность к раку может быть связана с DSB, возникающими при развитии лимфоидных клеток.
Плодородие
Два взрослых брата и сестры , оба гетерозиготные по двум конкретным нонсенс-мутациям NBS1, показали клеточную чувствительность к радиации , хромосомную нестабильность и дефекты фертильности , но не дефекты развития , которые обычно обнаруживаются у других пациентов с NBS. Эти люди, по-видимому, в первую очередь дефектны в гомологичной рекомбинации , процессе, который точно восстанавливает двухцепочечные разрывы как в соматических клетках, так и во время мейоза .
Ортологи NBS1 были изучены на мышах и растении арабидопсис . Мыши с мутантом NBS1 демонстрируют клеточную радиочувствительность, а самки мышей бесплодны из-за нарушения оогенеза. Исследования мутантов NBS1 у Arabidopsis показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза.
Сверхэкспрессия NBS1 при раке
NBS1 играет роль в репарации двухцепочечных разрывов с помощью микрогомологически обусловленного соединения концов (MMEJ). Это один из 6 ферментов, необходимых для этого пути репарации ДНК, подверженного ошибкам. NBS1 часто сверхэкспрессируется при раке простаты, раке печени, плоскоклеточной карциноме пищевода, немелкоклеточной карциноме легкого, гепатоме и раке пищевода, раке головы и шеи и плоскоклеточной карциноме полости рта.
Ракам очень часто не хватает экспрессии одного или нескольких генов репарации ДНК, но сверхэкспрессия гена репарации ДНК менее обычна при раке. Например, по крайней мере 36 ферментов репарации ДНК, когда мутационно дефектны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные синдромы рака ). (См. Также расстройство дефицита репарации ДНК .) Аналогичным образом, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК часто оказывались эпигенетически репрессированными при одном или нескольких раковых заболеваниях. (См. Также Эпигенетически уменьшенная репарация ДНК и рак .) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению нереставрированных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации ( трансформационный синтез ) приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ, опосредованная NBS1, очень неточна, поэтому в этом случае чрезмерная экспрессия, а не недостаточная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.
Вирус герпеса
ВПГ-1 поражает более 90% взрослых в возрасте старше 50 лет. Вирусы альфогерпеса сами по себе могут вызывать у хозяина легкие симптомы, но эти вирусы могут быть связаны с тяжелым заболеванием, когда они передаются новому виду. Люди могут даже передать и заразиться ВПГ-1 от других видов приматов. Однако из-за эволюционных различий между видами приматов только некоторые виды могут передавать ВПГ-1 при межвидовом взаимодействии. Кроме того, хотя передача ВПГ-1 от человека приматам других видов может происходить, не существует известных устойчивых цепочек передачи, возникающих в результате постоянной передачи. Исследование показало, что Nbs1 имеет наибольшее расхождение в последовательности ДНК в комплексе MRN между разными видами приматов и что существует высокая степень видовой специфичности, вызывающая изменчивость в продвижении жизненного цикла HSV-1. В том же исследовании было обнаружено, что Nbs1 взаимодействует с белками ICP0 HSV-1 в области структурного нарушения нибрина. Это предполагает, что в целом вирусы обычно взаимодействуют в изначально неупорядоченных доменах в белках-хозяевах. Возможно, существуют различия в геномах млекопитающих, которые создают уникальную среду для вирусов. Белки-хозяева, специфичные для данного вида, могут определять, как вирусы должны адаптироваться, чтобы зажечь инфекцию у нового вида. Развитие повышенного нарушения в нибрине приносит пользу хозяину в уменьшении взаимодействия ICP0 и захвата вируса. Nbs1 может быть не единственным белком-хозяином, который эволюционирует таким образом.
Было показано, что инфекция HSV-1 возникает в результате фосфорилирования Nbs1. В исследованиях было показано, что активация комплекса MRN и биохимического каскада ATM согласуется с результирующей инфекцией HSV-1. Когда есть инфекция HSV-1, ядро реорганизуется, вызывая образование RC (отсеков репликации), где происходит экспрессия генов и репликация ДНК. Белки хозяина, используемые для репарации ДНК и реакции на повреждение, необходимы для производства вируса. Известно , что ICP8 , вирусный одноцепочечный связывающий белок, взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК, такими как Rad50 , Mre11 , BRG1 и DNA-PKcs . Вирусные белки Ul12 и ICP8 действуют вместе как рекомбиназа , что, возможно, показывает, что, работая с факторами рекомбинации хозяина, они образуют конкатемер , стимулируя гомологичную рекомбинацию . Эти белки могут перемещать комплекс MRN в направлении вирусного генома, чтобы он мог способствовать гомологичной рекомбинации и предотвращать негомологичную рекомбинацию, поскольку негомологичная рекомбинация может иметь противовирусные эффекты. Это, возможно, показывает, что реакция между UL12 и MRN регулирует комплекс таким образом, что приносит пользу вирусу герпеса.
Взаимодействия
Было показано, что нибрин взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Кобаяси Дж., Анточча А., Таучи Х., Мацуура С., Комацу К. (2005). «NBS1 и его функциональная роль в ответе на повреждение ДНК». Ремонт ДНК (Amst.) . 3 (8–9): 855–61. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2004.03.023 . PMID 15279770 .
- Дигвид М., Сперлинг К. (2005). «Синдром разрыва Неймегена: клиническое проявление дефектного ответа на двухцепочечные разрывы ДНК». Ремонт ДНК (Amst.) . 3 (8–9): 1207–17. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2004.03.004 . PMID 15279809 .
- Мацуура С., Кобаяси Дж., Таучи Х., Комацу К. (2004). «Синдром разрыва Неймегена и репарация двухцепочечного разрыва ДНК комплексом NBS1». Adv. Биофиз . 38 : 65–80. DOI : 10.1016 / S0065-227X (04) 80076-5 . PMID 15493328 .
- Чжан Ю., Чжоу Дж, Лим К.Ю. (2006). «Роль NBS1 в репарации двухцепочечных разрывов ДНК, стабильности теломер и контроле контрольных точек клеточного цикла» . Cell Res . 16 (1): 45–54. DOI : 10.1038 / sj.cr.7310007 . PMID 16467875 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме разрыва Неймегена
- нибрин + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)