Мезотелин - Mesothelin
Mesothelin , также известный как MSLN , является белком , который в организме человека кодируется MSLN геном .
Функция
Мезотелин - это белок 40 кДа, который экспрессируется в мезотелиальных клетках. Белок был впервые идентифицирован по его реакционной способности с моноклональным антителом K1. Последующие исследования клонирования показали, что ген мезотелина кодирует белок-предшественник, который обрабатывается с образованием мезотелина, который прикрепляется к клеточной мембране с помощью гликофосфатидилинозитоловой связи и 31-кДа-фрагмента, называемого мегакариоцит- потенцирующим фактором (MPF). Хотя было высказано предположение, что мезотелин может участвовать в адгезии клеток , его биологическая функция неизвестна. Нокаут мышь линия , которая не имеет mesothelin размножается и развивается нормально.
Мезотелин чрезмерно экспрессируется в нескольких опухолях человека, включая мезотелиому , рак яичников, аденокарциному поджелудочной железы , аденокарциному легких и холангиокарциному . Мезотелин связывает MUC16 (также известный как CA125), указывая на то, что взаимодействие мезотелина и MUC16 может способствовать имплантации и перитонеальному распространению опухолей посредством клеточной адгезии . Область (остатки 296-359), состоящая из 64 аминокислот на N-конце мезотелина клеточной поверхности, была идентифицирована как функциональный связывающий домен (названный IAB) для MUC16 / CA125 , что предполагает механизм действия мезотелина как MUC16 / CA125. функциональный партнер в развитии рака.
Медицинские приложения
Мезотелин - это антиген дифференцировки опухоли, который обычно присутствует в мезотелиальных клетках, выстилающих плевру , брюшину и перикард . Поскольку мезотелин сверхэкспрессируется при некоторых видах рака и является иммуногенным , этот белок можно использовать в качестве онкомаркера или как антигенную мишень терапевтической противораковой вакцины. Обзор 2016 года показывает, что некоторые иммунотерапевтические стратегии показали обнадеживающие результаты на ранних этапах клинических испытаний. Повышение уровня мезотелина в сыворотке, специфичного для яичников и других онкологических больных, можно измерить с помощью анализов ELISA . Растворимый мезотелин идентифицируется как внеклеточный домен связанного с мембраной мезотелина, выделяемого из опухолевых клеток, согласно масс-спектрометрическому анализу растворимого мезотелина, очищенного из супернатанта клеточной культуры. Были разработаны анализы на переносимый с кровью мезотелин и MPF для диагностики опухолей, особенно применительно к мезотелиоме, связанной с асбестом. Повышенный уровень мезотелина в сыворотке был обнаружен у большинства пациентов с мезотелиомой (71%) и раком яичников (67%). Уровни MPF и мезотелина в крови коррелировали с умеренной точностью для злокачественной мезотелиомы плевры и рака легких (чувствительность 74% и 59%, специфичность 90% и 86% соответственно для анализов MPF и мезотелина). Циркулирующий мезотелин сообщается почти при всех формах рака поджелудочной железы, однако уровни у здоровых людей часто превышают 80 нг / мл (с использованием молекулярной массы 40 кДа в качестве коэффициента преобразования) и значительно перекрывают значения у пациентов с раком поджелудочной железы. Было отмечено, что пороговые уровни нормы могут различаться в разных публикациях в 10 раз, в зависимости от используемого анализа, и, таким образом, нормальные уровни должны определяться заново, когда вводятся новые тесты. Повышение уровня мезотелин-специфических антител было также обнаружено в сыворотках примерно 40% пациентов с мезотелиомой и 42% пациентов с раком яичников, что указывает на то, что реакция антител на мезотелин коррелировала с высокой экспрессией мезотелина на опухолевых клетках.
Человеческие моноклональные антитела (например, HN1, SD1), нацеленные на мезотелин, были выделены с помощью фагового дисплея. Митчелл Хо и Ира Пастан из Национального института здоровья США (NIH) создали кроличьи моноклональные антитела (например, YP218, YP223), нацеленные на редкие эпитопы, включая слабо иммуногенную область (сайт YP218) на С-конце мезотелина человека. Антитела кролика были гуманизированы с помощью инженерии антител с использованием трансплантации CDR. CAR Т-клетки («meso3 CAR»), полученные из гуманизированного антитела YP218, эффективно ингибируют рост больших опухолей яичников у мышей.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Альварес Х., Рохас П.Л., Йонг К.Т., Дин Х., Сюй Г., Прасад П.Н., Ван Дж., Канто М., Эшлеман Дж. Р., Монтгомери Е.А., Майтра А. (декабрь 2008 г.). «Мезотелин является специфическим биомаркером инвазивного рака в модели прогрессирования аденокарциномы, связанной с Барреттом: трансляционные последствия для диагностики и терапии» . Наномедицина . 4 (4): 295–301. DOI : 10.1016 / j.nano.2008.06.006 . PMC 2606904 . PMID 18691948 .
- Кристаудо А., Фоддис Р., Бонотти А., Симонини С., Вивальди А., Гульельми Г., Бруно Р., Ланди Д., Джеминьяни Ф., Ланди С. (апрель 2010 г.). «Полиморфизмы предполагаемых участков связывания микро-РНК гена мезотелина связаны с сывороточными уровнями белка, родственного мезотелину». Occup Environ Med . 67 (4): 233–6. DOI : 10.1136 / oem.2009.049205 . PMID 19858537 . S2CID 207017988 .
- Pu RT, Pang Y, Майкл CW (январь 2008 г.). «Использование иммунных красителей WT-1, p63, MOC31, мезотелина и цитокератина (K903 и CK5 / 6) для дифференциации аденокарциномы, плоскоклеточного рака и злокачественной мезотелиомы в излияниях» (PDF) . Диаг. Cytopathol . 36 (1): 20–5. DOI : 10.1002 / dc.20747 . ЛВП : 2027,42 / 57547 . PMID 18064689 . S2CID 10096707 .
- Инами К., Кадзино К., Абэ М., Хагивара Ю., Маэда М., Суяма М., Ватанабэ С., Хино О. (декабрь 2008 г.). «Секреция N-ERC / мезотелина и экспрессия C-ERC / мезотелина при карциноме протока поджелудочной железы человека» . Онкол. Rep . 20 (6): 1375–80. DOI : 10.3892 / или_00000155 . PMID 19020717 .
- Роу О.Д., Крини Дж., Лундгрен С., Ларссон Э, Сандек Х., Боффетта П., Нильсен Т.И., Робинсон Б., Кьяргейм К. (август 2008 г.). «Связанные с мезотелином предиктивные и прогностические факторы при злокачественной мезотелиоме: вложенное исследование случай-контроль» . Рак легких . 61 (2): 235–43. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2007.12.025 . PMID 18281122 .
- Джонсон, доктор медицины, Вито Ф, О'Коннелл, М.Дж. (июнь 2008 г.). «Выражение мезотелина в лептоменингах и менингиомах» . J. Histochem. Cytochem . 56 (6): 579–85. DOI : 10,1369 / jhc.2008.950477 . PMC 2386771 . PMID 18347077 .
- Schneider J, Hoffmann H, Dienemann H, Herth FJ, Meister M, Muley T. (ноябрь 2008 г.). «Диагностическая и прогностическая ценность растворимых белков, связанных с мезотелином, у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры по сравнению с доброкачественным асбестозом и раком легких» . J Thorac Oncol . 3 (11): 1317–24. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e318187491c . PMID 18978568 . S2CID 5183602 .
- Передайте HI, Вали А., Тан Н., Иванова А., Иванов С., Харбут М., Карбон М., Аллард Дж. (Январь 2008 г.). «Повышение уровня растворимого мезотелин-родственного пептида в сыворотке мезотелиомы и плевральных выпотах». Анна. Грудной. Surg . 85 (1): 265–72, обсуждение 272. doi : 10.1016 / j.athoracsur.2007.07.042 . PMID 18154821 .
- Sapede C, Gauvrit A, Barbieux I, Padieu M, Cellerin L, Sagan C, Scherpereel A, Dabouis G, Grégoire M (март 2008 г.). «Аберрантный сплайсинг и участие протеазы в высвобождении мезотелина из эпителиоидных клеток мезотелиомы». Cancer Sci . 99 (3): 590–4. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2007.00715.x . PMID 18167128 . S2CID 205233632 .
- Ли М., Бхарадвадж У, Чжан Р., Чжан С., Му Х, Фишер В.Е., Бруникарди ФК, Чен С., Яо К. (февраль 2008 г.). «Мезотелин является злокачественным фактором и мишенью терапевтической вакцины против рака поджелудочной железы» . Мол. Рак Тер . 7 (2): 286–96. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0483 . PMC 2929838 . PMID 18281514 .
- Уэхара Н., Мацуока Ю., Цубура А. (февраль 2008 г.). «Мезотелин способствует независимому от якорения росту и предотвращает аноикис посредством внеклеточного регулируемого сигнальным путем киназы в клетках рака груди человека» . Мол. Cancer Res . 6 (2): 186–93. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-07-0254 . PMID 18245228 .
- Ивахори К., Осаки Т., Серада С., Фудзимото М., Сузуки Х, Киши Й, Ёкояма А., Хамада Х, Фуджи Ю., Ямагути К., Хирасима Т., Мацуи К., Татибана И., Накамура Ю., Кавасе И., Нака Т. (октябрь 2008 г. ). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как онкомаркер злокачественной мезотелиомы плевры: оценка по сравнению с мезотелином». Рак легких . 62 (1): 45–54. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2008.02.012 . PMID 18394747 .
- Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, Segal A, Musk AW, Skates SJ, Robinson BW (август 2008 г.). «Сравнение остеопонтина, фактора потенцирования мегакариоцитов и белков мезотелина в качестве маркеров в сыворотке крови пациентов со злокачественной мезотелиомой» . J Thorac Oncol . 3 (8): 851–7. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e318180477b . PMID 18670302 . S2CID 12405738 .
- Шиоми К., Хагивара Й, Сонуэ К., Сегава Т., Мияшита К., Маэда М., Изуми Х., Масуда К., Хирабаяси М., Моробоши Т., Ёсияма Т., Исида А., Натори Й, Иноуэ А, Кобаяси М., Сакао Й, Миямото Х. , Такахаши К., Хино О (март 2008 г.). «Чувствительный и специфический новый иммуноферментный анализ на N-ERC / мезотелин увеличивает его потенциал в качестве полезного сывороточного опухолевого маркера для мезотелиомы» . Clin. Cancer Res . 14 (5): 1431–7. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1613 . PMID 18316566 .
- Канеко О, Гонг Л., Чжан Дж., Хансен Дж. К., Хассан Р., Ли Б., Хо М. (февраль 2009 г.). «Связывающий домен на мезотелине для CA125 / MUC16» . J. Biol. Chem . 284 (6): 3739–49. DOI : 10.1074 / jbc.M806776200 . PMC 2635045 . PMID 19075018 .
- Чанг М.С., Чен Калифорния, Се Си, Ли Ч.Н., Су Й.Н., Ху Й.Х., Ченг В.Ф. (декабрь 2009 г.). «Мезотелин ингибирует апоптоз, вызванный паклитакселом, через путь PI3K». Biochem. Дж . 424 (3): 449–58. DOI : 10.1042 / BJ20082196 . PMID 19747165 .
- Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA (апрель 2009 г.). «Высокий уровень мезотелина коррелирует с химиорезистентностью и плохой выживаемостью при эпителиальной карциноме яичников» . Br. J. Рак . 100 (7): 1144–53. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6604964 . PMC 2669998 . PMID 19293794 .
- Hellstrom I, Hellstrom KE (2008). «SMRP и HE4 в качестве биомаркеров рака яичников при использовании отдельно и в сочетании с CA125 и / или друг другом» . Рак яичников . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 622 . С. 15–21 . DOI : 10.1007 / 978-0-387-68969-2_2 . ISBN 978-0-387-68966-1. PMID 18546615 .
- Бхарадвадж У, Ли М., Чен С., Яо Кью (2008). «Вызванная мезотелином пролиферация раковых клеток поджелудочной железы включает изменение циклина E посредством активации Stat3» . Мол. Cancer Res . 6 (11): 1755–65. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0095 . PMC 2929833 . PMID 19010822 .
внешние ссылки
- Расположение человеческого гена MSLN в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене MSLN в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13421 (Mesothelin) в PDBe-KB .