L- гулонолактоноксидаза - L-gulonolactone oxidase

L- гулонолактоноксидаза ( EC 1.1.3.8 ) - это фермент , вырабатывающий витамин C , но нефункциональный у Haplorrhini (включая людей), у некоторых летучих мышей и морских свинок . Это катализирует в реакцию с L -gulono-1,4-лактона с кислородом в L -xylo-гекс-3-gulonolactone и перекиси водорода . Вкачестве кофактора используется FAD . Л -xylo-гекс-3-gulonolactone (2-кето-гулоно-гамма-лактон) способен преобразовать в гексуроновые кислоты ( аскорбиновая кислота ) спонтанно, без ферментативной активности.

Дефицит гулонолактоноксидазы

Нефункциональный псевдоген гулонолактоноксидазы (GULOP) был картирован на хромосоме 8p21 человека, которая соответствует эволюционно консервативному сегменту на хромосоме 4 свиньи (SSC4) или 14 (SSC14). GULO производит предшественник аскорбиновой кислоты , который самопроизвольно превращается в витамин (« витамин С »).

Утрата активности гена L-гулонолактоноксидазы (GULO) произошла отдельно в истории нескольких видов. У некоторых видов летучих мышей активность GULO потеряна, но у других она сохраняется. Утрата активности этого фермента является причиной неспособности морских свинок ферментативно синтезировать витамин С. Оба эти события произошли независимо от потери подотряда haplorrhini у приматов, включая человека.

Однако остаток этого нефункционального гена со многими мутациями все еще присутствует в геномах морских свинок и людей. Неизвестно, существуют ли остатки гена у летучих мышей, у которых отсутствует активность GULO. Функция GULO, по-видимому, несколько раз терялась и, возможно, приобреталась повторно у нескольких линий воробьиных птиц, у которых способность вырабатывать витамин C варьируется от вида к виду.

Утрата активности GULO в отряде приматов произошла около 63 миллионов лет назад, примерно в то время, когда он разделился на подотряды Haplorhini (утратившие ферментативную активность) и Strepsirrhini (сохранившие ее). Приматы haplorhines («простые носы»), которые не могут производить витамин C ферментативно, включают долгопятов и обезьян (обезьян, обезьян и людей). Стрепсирины (изогнутые или мокрые) приматы, которые все еще могут производить витамин С ферментативно, включают лори , галаго , потто и, в некоторой степени, лемуров .

Дефицит L-гулонолактоноксидазы называется « гипоаскорбемией » и описывается OMIM (Интернет-менделевское наследование у человека) как « общественная врожденная ошибка метаболизма», поскольку она затрагивает всех людей. Существует большое несоответствие между количествами аскорбиновой кислоты, потребляемой другими приматами, и тем, что рекомендуется в качестве «контрольных доз» для людей. При явно патологической форме последствия дефицита аскорбата проявляются в виде цинга .

Последствия утраты

Вероятно, что некоторый уровень адаптации произошел после потери приматами гена GULO. Glut1 эритроцитов и связанное с ним поглощение дегидроаскорбиновой кислоты, модулируемое переключением устьиц, являются уникальными чертами человека и некоторых других млекопитающих, которые утратили способность синтезировать аскорбиновую кислоту из глюкозы . Поскольку переносчики GLUT и стоматин повсеместно распространены в различных типах клеток и тканях человека, можно предположить, что аналогичные взаимодействия происходят не в эритроцитах, а в клетках человека.

Полинг заметил, что после потери выработки эндогенного аскорбата апо (a) и Lp (a) получили значительную поддержку в эволюции, действуя как суррогат аскорбата, поскольку частота появления повышенных уровней Lp (a) в плазме у видов, потерявших способность синтезировать аскорбат велика. Кроме того, только приматы участвуют в регуляции экспрессии гена CAMP витамином D, которая произошла после потери гена GULO.

Джонсон и др. выдвинули гипотезу, что мутация GULOP (псевдогена, который продуцирует L-гулонолактоноксидазу), так что он прекратил продуцировать GULO, могла быть полезной для ранних приматов за счет повышения уровня мочевой кислоты и усиления воздействия фруктозы на набор веса и накопление жира. При нехватке продовольствия это давало мутантам преимущество в выживании.

Модели животных

При изучении болезней человека стали доступны модели небольших лабораторных животных. Тем не менее, ткани животных моделей с геном GULO обычно имеют высокий уровень аскорбиновой кислоты и поэтому часто лишь незначительно подвержены влиянию экзогенного витамина С. Это является серьезным препятствием для исследований с участием эндогенных окислительно-восстановительных систем приматов и других животных, у которых он отсутствует. ген.

Морские свинки - популярная модель человека. Они потеряли способность синтезировать L-гулоно-гамма-лактоноксидазу 20 миллионов лет назад.

В 1999 году Маэда и др. генно-инженерные мыши с инактивированным геном GULO. Мутантные мыши, как и люди, полностью зависят от пищевого витамина С, и у них наблюдаются изменения, указывающие на нарушение целостности их сосудистой сети. Мыши GULO - / - использовались в качестве модели человека во многих последующих исследованиях.

Были успешные попытки активировать утраченную ферментативную функцию у разных видов животных. Также были идентифицированы различные мутанты GULO.

Модели растений

В отношении растений важность витамина С в регулировании морфологии всего растения, клеточной структуры и развития растений была четко установлена ​​посредством характеристики мутантов с низким содержанием витамина С у Arabidopsis thaliana , картофеля, табака, томатов и риса. Повышение содержания витамина С за счет сверхэкспрессии инозитолоксигеназы и гулоно-1,4-лактоноксидазы в A. thaliana приводит к увеличению биомассы и устойчивости к абиотическим стрессам.

Альтернативные субстраты и родственные ферменты

GULO принадлежит к семейству сахар-1,4-лактоноксидаз, которое также содержит дрожжевой фермент D-арабиноно-1,4-лактоноксидазу (ALO). ALO производит эриторбиновую кислоту с ее каноническим субстратом. Это семейство, в свою очередь, является подсемейством в составе более сахар-1,4-лактоноксидаз, которое также включает бактериальную L-гулоно-1,4-лактондегидрогеназу и растительную галактонолактондегидрогеназу . Все эти альдонолактон-оксидоредуктазы играют роль в той или иной форме синтеза витамина С, а некоторые (включая GULO и ALO) принимают субстраты других членов.

Смотрите также

• Аскорбиновая кислота / витамин С
• Оксидоредуктаза
• Цинга

использованная литература

дальнейшее чтение