Наследственный ангионевротический отек - Hereditary angioedema

Наследственный ангионевротический отек
Другие имена Наследственный ангионевротический отек (HANE), семейный ангионевротический отек
Опухшая рука во время приступа наследственного отека Квинке..jpg
Опухшая правая рука во время приступа наследственного ангионевротического отека.
Специальность Гематология
Симптомы Повторяющиеся приступы сильного отека
Обычное начало Детство
Продолжительность Приступы длятся несколько дней
Типы Тип I, II, III
Причины Генетическое заболевание ( аутосомно-доминантное )
Диагностический метод Измерение уровней ингибиторов C4 и C1 .
Дифференциальная диагностика Кишечная непроходимость , другие виды ангионевротического отека
Профилактика Ингибитор С1
Уход Поддерживающая терапия , лекарства
Медикамент C1 ингибитор , ecallantide , икатибант
Прогноз 25% риск смерти при поражении дыхательных путей (без лечения)
Частота ~ 1 из 50 000

Наследственный ангионевротический отек ( НАО ) - это заболевание, которое приводит к повторяющимся приступам сильного отека . Отек чаще всего поражает руки, ноги, лицо, кишечник и дыхательные пути. При поражении кишечного тракта могут возникнуть боли в животе и рвота . Набухание дыхательных путей может привести к их закупорке и затруднению дыхания. Без профилактического лечения приступы обычно возникают каждые две недели и длятся несколько дней.

Существует три основных типа HAE. Типы I и II вызваны мутацией в гене SERPING1 , который делает белок-ингибитор C1, в то время как тип III часто возникает из-за мутации в гене F12 (фактор XII). В результате повышается уровень брадикинина , который способствует отеку. Состояние может быть унаследовано от родителей человека по аутосомно-доминантному типу или возникать как новая мутация. Триггеры приступа могут включать незначительную травму или стресс, но атаки часто возникают без очевидного предшествующего события. Диагностика типов I и II основана на измерении уровней ингибиторов C4 и C1.

Лечение НАО включает в себя меры по предотвращению приступов и лечение приступов, если они возникают. Во время приступа может потребоваться поддерживающая терапия, такая как внутривенное введение жидкости и поддержка дыхательных путей. C1 ингибитора лекарство может быть использовано для профилактики и лечения, в то время как ecallantide и икатибант могут быть использовано для лечения острых приступов.

HAE поражает примерно 1 из 50 000 человек. Заболевание обычно впервые замечается в детстве. Типы I и II в равной степени поражают женщин и мужчин, тогда как тип III поражает женщин чаще, чем мужчин. Когда поражены дыхательные пути, без лечения риск смерти составляет около 25%. Лечение дает хорошие результаты. Это состояние было впервые описано в 1888 году канадским врачом Уильямом Ослером .

Признаки и симптомы

У людей с диагнозом «Наследственный ангионевротический отек» периодически возникают отеки конечностей, гениталий , лица , губ , гортани или желудочно-кишечного тракта . Некоторые пациенты описывают ощущение полноты, но не боли или зуда в пораженной области, за исключением пациентов с вздутием живота, которые часто испытывают острую боль в животе. Другие испытывают сильную боль, которая исходит от кости наружу вместе с сильным зудом под кожей и сильным жаром, независимо от целевой области.

Припухлость вокруг горла или гортани может вызвать затруднение дыхания, если отек закупоривает дыхательные пути. Известно, что это приводит к большому количеству смертельных случаев у людей, страдающих этим расстройством. Эпизоды, поражающие желудочно-кишечный тракт, могут вызвать ряд осложнений, включая обезвоживание из-за неспособности что-либо подавить (что, в зависимости от продолжительности эпизода, может оказаться фатальным). Симптомы отека желудочно-кишечного тракта, включая сильную рвоту, сильную боль в средней части тела, обезвоживание и сильное истощение.

Некоторые люди, страдающие НАО, испытывают приступы «блуждания». Эти атаки будут сосредоточены вокруг конечности. Например: если рука больного опухает, она проходит через нормальный цикл набухания, прежде чем «переместиться» либо на соединительную конечность (в данном случае запястье на предплечье), либо на противоположную руку. Пациенты с этим симптомом могут обнаружить, что их эпизоды длятся дольше, и им будет труднее отслеживать их триггеры.

Наследование

Поскольку HAE является аутосомно-доминантным заболеванием, разницы в передаче между полами нет, и оба пола с одинаковой вероятностью получат мутировавший ген от своих родителей. Например, отец (индивидуум A) с мутированным геном HAE болеет, а его жена (индивидуум B) с 2 немутантными копиями гена ингибитора C1 и не болеет. Возможность скрещивания между ними дает следующие возможности: двое из их потомков будут болеть (HAE), а другие нет.

Пораженный отец, у которого есть HAE, имеет мутацию в одном из его генов (C1-INH). У каждого из его детей, независимо от пола, будет 50% шанс унаследовать от него мутировавший ген C1-INH. HAE обычно называют «доминантным» состоянием, потому что требуется только мутация в одном из двух генов C1-INH носителя, чтобы вызвать заболевание.

Распространенность НАО относительно низка - от 1 на 10 000 до 1 на каждые 50 000 человек. Большинство людей с HAE приобретают мутацию ингибитора C1-эстеразы (C1-INH) от одного из своих родителей. Родитель с HAE обычно имеет 50% вероятность передачи этого состояния одному из своих детей любого пола, как показано на рисунке (HEA Inheritance). Люди без предшествующей истории болезни могут приобрести HAE в результате спонтанных изменений в сперматозоидах или яйцеклетках. В обзоре пациентов, у которых в семье не было HAE в анамнезе, но которые имеют относительно низкие уровни мутировавшего C1-INH со стойким ангионевротическим отеком, 25% новых пациентов, у которых были HAE, имели изменения C1-INH, которые не проявляют признаков наследства.

Диагностика

Дополнительные тесты
C4 ( С ) FB ( А ) C3 CH50 Условия
 · ↓ ↓ ↓ ПСЖ , C3 NeF AA
↓  · ↓  · HAE , C4D
 ·  ·  · ↓ TCPD
↓  · / ↓ ↓ ↓ СКВ
↑ ↑ ↑ ↑ воспаление

Распознать HAE часто бывает сложно из-за большой вариабельности выраженности заболевания. Течение болезни разнообразно и непредсказуемо даже у одного пациента на протяжении всей его жизни. Это заболевание может быть похоже на другие формы ангионевротического отека, вызванного аллергией или другими заболеваниями, но оно значительно отличается по причине и лечению. Когда HAE ошибочно диагностируется как аллергия, его чаще всего лечат стероидами и адреналином, препаратами, которые обычно неэффективны при лечении эпизода HAE. Другие неправильные диагнозы привели к ненужной исследовательской операции для пациентов с вздутием живота, а другие пациенты с НАО сообщают, что их боль в животе была ошибочно признана психосоматической.

HAE составляет лишь небольшую часть всех случаев отека Квинке. Чтобы избежать потенциально фатальных последствий, таких как обструкция верхних дыхательных путей и ненужные операции на брюшной полости, важность правильного диагноза невозможно переоценить.

НАО следует рассматривать, если у пациента:

  • Рецидивирующий ангионевротический отек (без крапивницы)
  • Рецидивирующие эпизоды боли в животе и рвоты
  • Отек гортани
  • Положительный семейный анамнез ангионевротического отека

Анализ крови, который лучше всего сдавать во время приступа, может использоваться для диагностики состояния. Измерение: сывороточный фактор комплемента 4 (C4), антигенный белок ингибитора C1 (C1-INH), функциональный уровень ингибитора C1 (C1-INH), если таковой имеется. Анализ уровней ингибитора комплемента C1 может играть роль в диагностике. C4 и C2 - дополнительные компоненты.

Типы

Существует три типа дефицита ингибитора С1:

НАО I типа в первую очередь вызвано дефицитом белков крови ( ингибиторов С1-эстеразы ), которые обычно подавляют активацию системы комплемента . Возникающая в результате чрезмерная стимуляция этой системы приводит к выработке воспалительных анафилатоксинов , которые влияют на поток жидкостей организма между сосудистой системой и тканями тела. Этот недостаток является причиной примерно 80–85% случаев.

НАО II типа является менее частой формой этого заболевания и составляет 15–20% случаев. При этом типе продуцируются атипичные белки-ингибиторы C1, которые менее способны подавлять активацию системы комплемента. Как и НАО I типа, это приводит к чрезмерной стимуляции этой системы.

НАО III типа встречается редко и только недавно было зарегистрировано. В отличие от типов I и II, эта форма не связана с дефицитом С1-ингибитора. Этот тип в основном поражает женщин и, по-видимому, зависит от контакта с эстрогенами, а также от заместительной гормональной терапии (например, оральных контрацептивов). Его патогенез приписывают повышенной активности фермента кининогеназы, что приводит к повышению уровня брадикинина . У других пациентов с HAE типа III есть изменения в гене F12, который кодирует белок, участвующий в свертывании крови . Некоторые пациенты с HAE типа III имеют мутацию в гене F12, который продуцирует белок, участвующий в свертывании крови. На основании результатов генетического теста в 4 затронутых немецких семьях считается, что этот тип состояния вызван вызывающим заболевание геном в хромосоме 5q.35.2-q35.3.

Профилактика

При этом состоянии противопоказано лечение ингибиторами АПФ , поскольку эти препараты могут привести к накоплению брадикинина, что может спровоцировать приступы заболевания.

Долгосрочное

Людям, у которых эпизоды возникают не реже одного раза в месяц или которые подвержены высокому риску развития отека гортани, требуется долгосрочная профилактика. Существует несколько клинических испытаний фазы III, посвященных профилактике и лечению НАО. Это привело к лицензированию pdC1INH во многих частях мира; антагонисты рецепторов брадикинина ( икатибант ) в Европе; калликреина ингибиторы ( ecallantide и lanadelumab ) в Соединенных Штатах; и заместительная терапия рекомбинантным C1-INH (rhC1INH; conestat alfa) в Европе. Было показано, что транексамовая кислота является относительно неэффективной терапией. Профилактика даназолом остается вариантом, но терапевтические агенты в настоящее время все чаще используются для профилактики из-за побочных эффектов даназола. Для людей, которым требуется длительная профилактика, домашняя терапия, которая позволяет людям самостоятельно вводить продукт, считается неотъемлемой частью обеспечения пациентам нормального качества жизни.

В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило ланаделумаб , инъекционное моноклональное антитело , для предотвращения приступов HAE типов I и II у пациентов старше 12 лет. Ланаделумаб ингибирует плазменный фермент калликреин , который высвобождает кинины брадикинин и каллидин из их предшественников кининогена. и вырабатывается в избытке у лиц с HAE I и II типов.

Беротралстат был одобрен в США в декабре 2020 года для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека у людей старше двенадцати лет.

В ближайщем будущем

Краткосрочная профилактика обычно проводится перед операцией или стоматологическим лечением. В Германии для этого используется концентрат C1-INH, который вводят за 1–1,5 часа до процедуры. В странах, где концентрат С1-ингибитора недоступен или доступен только в экстренных случаях (отек гортани), лечение высокими дозами андрогенов проводится в течение 5–7 дней.

Управление

Целью неотложного лечения является как можно быстрее остановить прогрессирование отека , что может спасти жизнь, особенно если опухоль находится в гортани . В Германии наиболее неотложное лечение заключается в применении концентрата ингибитора С1 из донорской крови, который необходимо вводить внутривенно; однако в большинстве европейских стран концентрат ингибитора С1 доступен только пациентам, участвующим в специальных программах. В экстренных ситуациях, когда концентрат ингибитора С1 недоступен, в качестве альтернативы можно использовать свежезамороженную плазму (СЗП), поскольку она также содержит ингибитор С1.

Другие методы лечения могут стимулировать синтез ингибитора C1 или снизить потребление ингибитора C1. Очищенный ингибитор C1, полученный из крови человека, используется в Европе с 1979 года. В настоящее время в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США доступно несколько препаратов с ингибитором C1, а в Канаде доступны два препарата с ингибитором C1. Berinert P (CSL Behring), пастеризованный, был одобрен FDA в 2009 году для лечения острых приступов. Cinryze (ViroPharma), который является нанофильтрованным, был одобрен FDA в 2008 году для профилактики. Ruconest (Pharming) - это рекомбинантный ингибитор C1, одобренный в США и Европе, который не несет риска передачи инфекционных заболеваний, вызванных патогенами, передающимися через кровь человека.

Лекарство экаллантид подавляет калликреин плазмы и было одобрено FDA (но не в Европе) для лечения острых приступов в 2009 году. Икатибант ингибирует рецептор брадикинина B2 и был одобрен в Европе и США. При HAE в будущем, возможно, придется избегать специфических стимулов, которые ранее приводили к приступам. Он не реагирует на антигистаминные препараты , кортикостероиды или адреналин .

Прогноз

Около 25% пострадавших умирают в первые два десятилетия жизни, в основном из-за отсутствия лечения.

Эпидемиология

Данные относительно эпидемиологии отека Квинке ограничены. Заболеваемость НАО составляет 1 из 10 000–50 000 человек в США и Канаде. Смертность оценивается в 15–33% в результате отека гортани и удушья. HAE приводит к 15 000–30 000 обращений в отделения неотложной помощи в год.

Общество и культура

В ряде стран мира существуют национальные ассоциации пациентов с НАО и их семей. Эти национальные ассоциации являются членами глобальной организации HAEi - Международной организации пациентов с дефицитом ингибитора C1. HAEi посвящен повышению осведомленности о недостатках ингибитора C1 во всем мире. Это некоммерческая международная сеть, созданная для содействия сотрудничеству, координации и обмену информацией между специалистами по HAE и национальными ассоциациями пациентов с HAE, чтобы облегчить доступность эффективной диагностики и лечения дефицита ингибитора C1 во всем мире.

Assistance Fund Inc. - это американская некоммерческая организация, которая предлагает помощь с доплатой за лекарства, которые лечат НАО, и открыта для всех американских граждан или иммигрантов, имеющих страховку.

Лиза Сандерс однажды описала случай в своей колонке в New York Times о загадочном случае наследственного ангионевротического отека, вызванного противозачаточными таблетками.

Исследовать

В настоящее время продолжается клиническая разработка нескольких новых активных веществ, которые по-разному вмешиваются в процесс заболевания.

24 июня 2010 г. компания Pharming Group NV объявила, что Европейское агентство по лекарственным средствам приняло положительное заключение о conestat alfa (торговое название Ruconest), ингибиторе C1 для лечения приступов острого ангионевротического отека.

Экаллантид , пептидный ингибитор калликреина , получил статус сиротства в отношении HAE и показал положительные результаты в исследованиях III фазы.

Икатибант (продается как Firazyr) - это селективный антагонист рецепторов брадикинина , который был одобрен в Европе и одобрен в США FDA в августе 2011 года. После первоначальных пограничных результатов этот препарат показал свою эффективность в исследованиях фазы III. Cinryze был одобрен FDA в октябре 2008 года.

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Буссе П.Дж., Кристиансен СК (март 2020 г.). «Наследственный ангионевротический отек». N. Engl. J. Med . 382 (12): 1136–48. DOI : 10.1056 / NEJMra1808012 . PMID  32187470 .

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы