FNDC5 - FNDC5
Фибронектин типа III , содержащий домен белка 5 , предшественник irisin , представляет собой тип I трансмембранный гликопротеин , который кодируется FNDC5 геном . Ирисин - это расщепленная версия FNDC5, названная в честь греческой богини-посланницы Ирис .
Белок 5, содержащий фибронектиновый домен, представляет собой мембранный белок, содержащий короткий цитоплазматический домен, трансмембранный сегмент и эктодомен, состоящий из домена фибронектина типа III (FNIII) ~ 100 кДа.
История
FNDC5 был впервые обнаружен в 2002 году во время поиска генома доменов фибронектина типа III и независимо, в поисках пероксисомальных белков.
Было предложено расщепить эктодомен с образованием растворимого пептидного гормона иризина. Отдельно было высказано предположение, что ирисин секретируется мышцами в ответ на физическую нагрузку и может опосредовать некоторые положительные эффекты физических упражнений у людей, а также предполагалась возможность снижения веса и блокирования диабета. Другие поставили под сомнение эти выводы. В обзоре 2021 года освещаются новые открытия иризина в функции мозга и ремоделировании костей, но критикуются все исследования с использованием коммерческих тестов на антитела для измерения концентраций иризина. Это также поднимает вопрос о том, как гормон физических упражнений мог возникнуть в процессе эволюции. Вскоре после этого исследование с использованием мышей, нокаутированных по FNDC5 , а также искусственное повышение уровней циркулирующего иризина показало, что иризин оказывает положительные когнитивные эффекты физических упражнений и может служить имитатором упражнений у мышей. Поэтому эта регуляторная система исследуется на предмет потенциальных вмешательств для улучшения когнитивных функций или облегчения болезни Альцгеймера .
Биосинтез и секреция
Ген FNDC5 кодирует прогормон, однопроходный мембранный белок типа I (человек, 212 аминокислот ; мышь и крыса, 209 аминокислот), который активируется мышечными упражнениями и подвергается посттрансляционной обработке с образованием иризина. Последовательность белка включает сигнальный пептид, единственный домен фибронектина типа III и С-концевой гидрофобный домен, который закреплен в клеточной мембране.
Производство иризина аналогично выделению и высвобождению других гормонов и гормоноподобных полипептидов, таких как эпидермальный фактор роста и TGF-альфа , из трансмембранных предшественников. После удаления N-концевого сигнального пептида этот пептид протеолитически отщепляется от C-концевой части, гликозилируется и высвобождается в виде гормона из 112 аминокислот (у человека аминокислоты 32-143 полноразмерного белка; у мыши и крыса, аминокислоты 29-140), которая включает большую часть повторяющейся области FNIII. Протеаза / фермент, ответственный за расщепление FNDC5 до его секретируемой формы, Irisin, не идентифицирован.
Последовательность иризина высоко консервативна у млекопитающих; последовательности человека и мыши идентичны. Однако стартовый кодон человеческого FNDC5 мутирован в ATA, что вызывает его экспрессию только на 1% от уровня других животных с нормальным началом ATG. Масс-спектрометрическое исследование показало, что уровень иризина в плазме человека составляет ~ 3 нг / мл, что соответствует уровню других ключевых гормонов человека, таких как инсулин. Нет сопоставимого исследования уровней иризина у других животных, где стартовый кодон ATG по сравнению с ATA предсказывал бы в 100 раз более высокую концентрацию.
Отличие нуклеотидной последовательности человеческого FNDC5 от мышиного Fndc5 создает другой инициирующий кодон , потенциально генерируя белок, который начинается с метионина-76 (Met-76). Белок, инициированный Met-76, будет лишен сигнального пептида и будет захвачен цитоплазмой. С помощью масс-спектрометрии было обнаружено, что иризин циркулирует в организме человека в количествах, аналогичных другим ключевым гормонам, таким как инсулин.
Функция
Упражнения вызывают повышенную экспрессию в мышцах гамма-коактиватора 1 альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом ( PGC-1альфа ), который участвует в адаптации к упражнениям. У мышей это вызывает выработку белка FNDC5, который расщепляется с образованием нового продукта иризина. Из-за того, что ирисин вырабатывается механизмом, инициируемым сокращением мышц, он был классифицирован как миокин .
- Толстый
Основываясь на выводах о том, что FNDC5 индуцирует экспрессию термогенина в жировых клетках , сверхэкспрессия FNDC5 в печени мышей предотвращает набор веса, вызванный диетой, а уровни мРНК FNDC5 повышаются в образцах мышц человека после тренировки, было предложено, что иризин способствует превращению от белого жира до коричневого у людей, что сделало бы его гормоном, способствующим укреплению здоровья. Хотя это предложение было оспорено доказательствами, свидетельствующими о том, что FNDC5 активируется только у высокоактивных пожилых людей, более поздняя литература поддержала гипотезу о том, что FNDC5 и иризин играют необходимую роль в преимуществах, связанных с физическими упражнениями.
- Кости
У мышей иризин, выделяемый скелетными мышцами во время упражнений, действует непосредственно на кости, увеличивая минеральную плотность кортикальной кости, периметр кости и полярный момент инерции. Ирисин регулирует ремоделирование костей и метаболизм костей у животных и людей.
- Познавательные эффекты
Было показано, что ирисин является важным регулятором положительных когнитивных эффектов физических упражнений.
Молекулярные взаимодействия
Известно, что FNDC5 взаимодействует с различными молекулами. В эффектах, связанных с физической нагрузкой, PGC-1alpha индуцирует экспрессию гена FNDC5 за счет доступности ERRα, и это упражнение приводит к усилению транскрипции Pgc-1α и Errα, таким образом увеличивая транскрипцию Fndc5. Кроме того, FNDC5 является положительным регулятором экспрессии BDNF и может влиять на экспрессию BDNF в головном мозге, даже когда доставляется периферически аденовирусными векторами.
Ирисин способствует превращению белой жировой ткани (WAT) в коричневую жировую ткань (BAT) за счет увеличения экспрессии UCP1 . Исследование in vitro ткани белых и коричневых жировых клеток, проведенное в 2016 году, обнаружило дозозависимую активацию белка под названием UCP1, который способствует потемнению белого жира, и обнаружили другие маркеры, указывающие на то, что белые клетки потемнели, а жировые клетки - более метаболически. активный. Многие стволовые клетки превратились в клетки, созревающие в кости. Ткань, обработанная иризином, вырабатывала примерно на 40 процентов меньше зрелых жировых клеток.
Ирисин также взаимодействует с BDNF, регулируя его уровни в головном мозге. В недавнем исследовании было обнаружено, что экспрессия BDNF в первичных нервных клетках гиппокампа снижается по мере увеличения концентрации глюкозы и времени воздействия глюкозы или в условиях диабетических крыс. Жизнеспособность этих первичных нервных клеток гиппокампа от диабетических крыс заметно снижалась, когда уровни BDNF были низкими, но улучшались после лечения иризином. Таким образом, было обнаружено, что иризин положительно регулирует экспрессию BDNF и отрицательно влияет на уровни GHbA1c (гликированный гемоглобин человека A1c) и AGE , что позволяет предположить, что иризин влияет на когнитивную дисфункцию у крыс с диабетом 2 типа, регулируя экспрессию BDNF и гликометаболизм. Похоже, что эти белки связаны и связаны друг с другом с точки зрения сердечно-сосудистых / метаболических заболеваний, таких как гипертония и диабет .