FMR1 - FMR1
FMR1 ( хрупкая умственная отсталость 1 ) - это человеческий ген, который кодирует белок, называемый белком умственной отсталости ломкой Х- хромосомой, или FMRP. Этот белок, чаще всего обнаруживаемый в головном мозге, необходим для нормального когнитивного развития и репродуктивной функции женщины. Мутации этого гена могут привести к синдрому ломкой Х-хромосомы , умственной отсталости , преждевременной недостаточности яичников , аутизму , болезни Паркинсона , задержке развития и другим когнитивным нарушениям. Премутация FMR1 связана с широким спектром клинических фенотипов, которым страдают более двух миллионов человек во всем мире.
Функция
Синаптическая пластичность
FMRP выполняет разнообразные функции в разных областях нейрона; однако эти функции полностью не охарактеризованы. Предполагается, что FMRP играет роль в ядерно-цитоплазматическом перемещении мРНК , локализации дендритной мРНК и синтезе синаптического белка . Исследования синдрома ломкой Х-хромосомы значительно помогли в понимании функциональности FMRP благодаря наблюдаемым эффектам потери FMRP на нейроны. Модель умственной отсталости ломкой Х-хромосомы на мышах предполагает участие FMRP в синаптической пластичности . Синаптическая пластичность требует производства новых белков в ответ на активацию синаптических рецепторов . Предполагается, что именно производство белков в ответ на стимуляцию допускает постоянные физические изменения и измененные синаптические связи, связанные с процессами обучения и памяти.
Передача сигналов метаботропного глутаматного рецептора группы 1 (mGluR) играет важную роль в FMRP-зависимой синаптической пластичности. Постсинаптическая стимуляция mGluR приводит к усилению регуляции синтеза белка через систему вторичных мессенджеров . Роль mGluR в синаптической пластичности дополнительно подтверждается наблюдением удлинения дендритного шипа после стимуляции mGluR. Кроме того, активация mGluR приводит к синтезу FMRP вблизи синапсов . Произведенный FMRP ассоциируется с полирибосомными комплексами после стимуляции mGluR, что предполагает участие ломкого X-белка умственной отсталости в процессе трансляции . Это также подтверждает роль FMRP в синтезе синаптических белков и росте синаптических связей. Потеря FMRP приводит к аномальному фенотипу дендритного шипа . В частности, делеция гена FMR1 в образце мышей приводила к увеличению числа синапсов позвоночника.
Роль в переводе
Предлагаемый механизм действия FMRP на синаптическую пластичность заключается в его роли негативного регулятора трансляции. FMRP - это РНК-связывающий белок, который связывается с полирибосомами . РНК-связывающая способность FMRP зависит от его доменов KH и боксов RGG. Домен KH - это консервативный мотив, который характеризует многие РНК-связывающие белки. Мутагенез этого домена привел к нарушению связывания FMRP с РНК.
Было показано, что FMRP ингибирует трансляцию мРНК. Мутация белка FMRP привела к неспособности репрессировать трансляцию, в отличие от аналога дикого типа, который был в состоянии это сделать. Как упоминалось ранее, стимуляция mGluR связана с повышенным уровнем белка FMRP. Кроме того, стимуляция mGluR приводит к увеличению уровня мРНК-мишени FMRP. Исследование показало, что базальные уровни белков, кодируемых этими целевыми мРНК, значительно повышены и неправильно регулируются у мышей с дефицитом FMRP.
Репрессия трансляции FMRP действует путем ингибирования инициации трансляции. FMRP напрямую связывает CYFIP1 , который, в свою очередь, связывает фактор инициации трансляции eIF4E . Комплекс FMRP-CYFIP1 запрещает eIF4E-зависимую инициацию, тем самым подавляя трансляцию. Применительно к наблюдаемому фенотипу при синдроме ломкой Х-хромосомы избыточные уровни белка и снижение контроля трансляции можно объяснить потерей репрессии трансляции с помощью FMRP при синдроме ломкой Х-хромосомы. FMRP действует, чтобы контролировать трансляцию большой группы целевых мРНК; однако степень трансляционного контроля FMRPs неизвестна. Было показано, что белок подавляет трансляцию мРНК-мишени в синапсах, включая те, которые кодируют белки цитоскелета Arc / Arg3.1 и MAP1B , а также киназу CaM II . Кроме того, FMRP связывает мРНК PSD-95 и GluR1 / 2. Важно отметить, что эти FMRP-связывающие мРНК играют важную роль в пластичности нейронов.
Было показано, что контроль трансляции FMRP регулируется передачей сигналов mGluR. Стимуляция mGluR может привести к транспортировке комплексов мРНК в синапсы для локального синтеза белка. Было показано, что гранулы FMRP локализуются с мРНК MAP1B и рибосомной РНК в дендритах, предполагая, что этот комплекс в целом может нуждаться в транспортировке к дендритам для локального синтеза белка. Кроме того, было обнаружено , что микротрубочки являются необходимым компонентом для mGluR-зависимой транслокации FMRP в дендриты. FMRP может играть дополнительную роль в локальном синтезе белка, помогая ассоциации груза мРНК и микротрубочек. Таким образом, FMRP способен регулировать эффективность транспорта, а также подавление трансляции во время транспортировки. Наконец, синтез FMRP, убиквитинирование и протеолиз происходят быстро в ответ на передачу сигналов mGluR, что указывает на чрезвычайно динамичную роль регулятора трансляции.
Экспрессия гена
Ген FMR1 расположен на Х-хромосоме и содержит повторяющийся тринуклеотид CGG. У большинства людей сегмент CGG повторяется примерно 5-44 раза. Более высокое количество повторов сегмента CGG связано с нарушением когнитивной и репродуктивной функции. Согласно Американскому колледжу медицинской генетики, если у человека имеется 45-54 повтора, это считается «серой зоной» или пограничным риском, 55-200 повторов называют премутацией, а более 200 повторов считаются полной мутацией гена FMR1. и геномика. Первая полная последовательность ДНК расширения повтора у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с помощью SMRT-секвенирования . Это пример нарушения тринуклеотидного повтора . Расширение повтора тринуклеотидную , вероятно , является следствием цепи проскальзывания либо в процессе репарации ДНК или репликации ДНК .
FMR1 - это связывающий хроматин белок, который участвует в ответе на повреждение ДНК . FMR1 занимает участки на мейотических хромосомах и регулирует динамику механизма ответа на повреждение ДНК во время сперматогенеза .
Ген FMR1 можно найти на длинном (q) плече X-хромосомы в положении 27.3, от пары оснований 146 699 054 до пары оснований 146 738 156.
Связанные условия
Синдром ломкой Х-хромосомы
Почти все случаи синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны экспансией тринуклеотидного повтора CGG в гене FMR1 . В этих случаях CGG ненормально повторяется от 200 до более чем 1000 раз. В результате эта часть гена FMR1 метилируется, что заглушает ген (он выключен и не производит никакого белка). Без адекватного FMR1 могут развиться серьезные нарушения обучаемости или умственные нарушения, а также физические отклонения, наблюдаемые при синдроме ломкой Х-хромосомы.
Менее 1% всех случаев синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны мутациями, которые удаляют часть или весь ген FMR1 или изменяют пару оснований, что приводит к изменению одной из аминокислот в гене. Эти мутации нарушают трехмерную форму FMRP или препятствуют синтезу белка, что приводит к появлению признаков и симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы.
Последовательность CGG в гене FMR1 , которая повторяется от 55 до 200 раз, описывается как премутация. Хотя большинство людей с премутацией интеллектуально нормальны, некоторые из этих людей имеют легкие версии физических особенностей, наблюдаемых при синдроме ломкой Х-хромосомы (например, выступающие уши), и могут испытывать проблемы с психическим здоровьем, такие как беспокойство или депрессия.
Синдром хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии
Премутации связаны с повышенным риском синдрома хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS). FXTAS характеризуется атаксией (потерей координации), тремором , потерей памяти , потерей чувствительности нижних конечностей ( периферическая невропатия ), а также психическими и поведенческими изменениями. Расстройство обычно развивается в позднем возрасте.
Преждевременное старение яичников
Ген FMR1 играет очень важную роль в функции яичников, независимо от когнитивных / неврологических эффектов. Незначительные расширения CGG-повторов, которые не вызывают синдром ломкой Х-хромосомы , связаны с повышенным риском преждевременного старения яичников , также называемого скрытой первичной недостаточностью яичников, состоянием, при котором женщины преждевременно истощают функцию яичников.
Синдром поликистозных яичников
Было обнаружено, что очень специфический субгенотип FMR1 связан с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Экспрессия гена, называемая гетерозиготной-нормальной / низкой, может вызывать чрезмерную активность фолликулов, подобную СПКЯ, и гиперактивную функцию яичников у женщин моложе.
Взаимодействия
Было показано, что FMR1 взаимодействует с:
использованная литература
дальнейшее чтение
- Bassell GJ, Warren ST (октябрь 2008 г.). «Синдром ломкой Х-хромосомы: потеря местной регуляции мРНК изменяет развитие и функцию синапсов» . Нейрон . 60 (2): 201–14. DOI : 10.1016 / j.neuron.2008.10.004 . PMC 3691995 . PMID 18957214 .
- Хагерман П.Дж., Хагерман Р.Дж. (май 2004 г.). «Премутация хрупкого X: взрослеющая перспектива» . Американский журнал генетики человека . 74 (5): 805–16. DOI : 10.1086 / 386296 . PMC 1181976 . PMID 15052536 .
- Хагерман Р.Дж., Ливитт Б.Р., Фарзин Ф., Жакмонт С., Греко С.М., Брунберг Д.А., Тассон Ф., Хессл Д., Харрис С.В., Чжан Л., Джардини Т., Гейн Л.В., Ферранти Дж., Руис Л., Лихи М.А., Григсби Дж., Хагерман П.Дж. (Май 2004 г.). «Синдром тремора / атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS) у женщин с премутацией FMR1» . Американский журнал генетики человека . 74 (5): 1051–6. DOI : 10.1086 / 420700 . PMC 1181968 . PMID 15065016 .
- Жакмонт С., Хагерман Р. Дж., Лихи М. А., Холл Д. А., Левин Р. А., Брунберг Дж. А., Чжан Л., Джардини Т., Гейн Л. В., Харрис С. В., Герман К., Григсби Дж., Греко С. М., Берри-Кравис Е., Тассон Ф., Хагерман П. Дж. ( Январь 2004 г.). «Проникновение хрупкого X-ассоциированного синдрома тремора / атаксии в популяции носителей премутации» . ДЖАМА . 291 (4): 460–9. DOI : 10,1001 / jama.291.4.460 . PMID 14747503 .
- Джин П., Алиш Р.С., Уоррен С.Т. (ноябрь 2004 г.). «РНК и микроРНК при умственной отсталости ломкой Х-хромосомы». Природа клеточной биологии . 6 (11): 1048–53. DOI : 10.1038 / ncb1104-1048 . PMID 15516998 . S2CID 7315938 .
- Джин П., Уоррен СТ (март 2003 г.). «Новые взгляды на синдром ломкой Х-хромосомы: от молекул до нейроповедения». Направления биохимических наук . 28 (3): 152–8. CiteSeerX 10.1.1.532.4162 . DOI : 10.1016 / S0968-0004 (03) 00033-1 . PMID 12633995 .
- О'Доннелл В. Т., Уоррен СТ (2002). «Десятилетие молекулярных исследований синдрома ломкой Х-хромосомы». Ежегодный обзор неврологии . 25 : 315–38. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.25.112701.142909 . PMID 12052912 .
- Остра Б.А., Чиурацци П. (декабрь 2001 г.). «Хрупкий ген X и его функция». Клиническая генетика . 60 (6): 399–408. DOI : 10.1034 / j.1399-0004.2001.600601.x . PMID 11846731 . S2CID 40128119 .
- Остра Б.А., Виллемсен Р. (октябрь 2003 г.). «Хрупкий баланс: уровни экспрессии FMR1» . Молекулярная генетика человека . 12 Спец. № 2 (90002): Р249–57. DOI : 10,1093 / HMG / ddg298 . PMID 12952862 .
- Никола Н.А., Меткалф Д. (октябрь 1991 г.). «Промискуитет субъединиц среди рецепторов гемопоэтического фактора роста». Cell . 67 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90564-F . PMID 1913811 . S2CID 12696714 .
- Sielska D, Milewski M, Bal J (2003). «[Молекулярный патогенез синдрома ломкой Х-хромосомы]». Medycyna Wieku Rozwojowego . 6 (4): 295–308. PMID 12810982 .
- Багни С., Гриноу В. Т. (май 2005 г.). «От торговли мРНП до дисморфогенеза позвоночника: корни синдрома ломкой Х-хромосомы» . Обзоры природы. Неврология . 6 (5): 376–87. DOI : 10.1038 / nrn1667 . PMID 15861180 . S2CID 17374547 .
- Хубер К.М. (апрель 2006 г.). «Хрупкое соединение Х-мозжечка». Тенденции в неврологии . 29 (4): 183–5. DOI : 10.1016 / j.tins.2006.02.001 . PMID 16500716 . S2CID 8674692 .
- Леш Д.З., Буй К.М., Диссанаяке С., Клиффорд С., Гулд Э, Булхак-Патерсон Д., Тассон Ф., Тейлор А. К., Хессл Д., Хагерман Р., Хаггинс Р. М. (2007). «Молекулярные и когнитивные предикторы континуума аутичного поведения у хрупких X» . Неврология и биоповеденческие обзоры . 31 (3): 315–26. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2006.09.007 . PMC 2145511 . PMID 17097142 .