ERCC1 - ERCC1
ДНК эксцизионной репарации белок ERCC1 является белком , который в организме человека кодируется ERCC1 геном . Вместе с ERCC4 ERCC1 образует ферментный комплекс ERCC1-XPF, который участвует в репарации ДНК и рекомбинации ДНК .
Многие аспекты этих двух генных продуктов описаны здесь вместе, потому что они являются партнерами в процессе репарации ДНК. Нуклеаза ERCC1-XPF играет важную роль в пути эксцизионной репарации нуклеотидов ДНК (NER). Нуклеаза ERCC1-XPF также действует в путях восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и в восстановлении повреждений «поперечных связей», которые вредно связывают две цепи ДНК.
Клетки с отключающими мутациями в ERCC1 более чувствительны, чем обычно, к определенным агентам, повреждающим ДНК, включая ультрафиолетовое (УФ) излучение и химические вещества, которые вызывают сшивание между цепями ДНК. Генно-инженерные мыши с деформирующими мутациями в ERCC1 имеют дефекты репарации ДНК, сопровождаемые метаболическими стрессовыми изменениями в физиологии, которые приводят к преждевременному старению. Полная делеция ERCC1 несовместима с жизнеспособностью мышей, и не было обнаружено ни одного человека с полной (гомозиготной) делецией ERCC1. Редкие люди в человеческой популяции несут наследственные мутации, нарушающие функцию ERCC1. Когда нормальные гены отсутствуют, эти мутации могут приводить к синдромам человека, включая синдром Кокейна (CS) и COFS .
ERCC1 и ERCC4 - это названия генов, присвоенные в геномах млекопитающих, включая геном человека ( Homo sapiens ). Подобные гены со схожими функциями обнаружены у всех эукариотических организмов.
Ген
Геномная ДНК для ERCC1 была первым геном репарации ДНК человека, выделенным путем молекулярного клонирования. Первоначальный метод заключался в переносе фрагментов генома человека в мутантные клеточные линии, чувствительные к ультрафиолету (УФ), полученные из клеток яичников китайского хомячка . Отражая этот метод межвидовой генетической комплементации , ген был назван «перекрестное комплементарное восстановление с эксцизионной репарацией 1». Было выделено несколько независимых групп комплементации клеток яичника китайского хомячка (СНО), и этот ген восстановил устойчивость к ультрафиолету у клеток группы комплементации 1.
Ген ERCC1 человека кодирует белок ERCC1 из 297 аминокислот с молекулярной массой около 32 500 дальтон.
Гены, подобные ERCC1 с эквивалентными функциями (ортологами), обнаруживаются в других эукариотических геномах. Некоторые из наиболее изученных ортологов генов включают RAD10 в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae и swi10 + в делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe .
Протеин
Одна молекула ERCC1 и одна молекула XPF связываются вместе, образуя гетеродимер ERCC1-XPF, который является активной нуклеазной формой фермента. В гетеродимере ERCC1-XPF ERCC1 обеспечивает взаимодействия ДНК и белок. XPF обеспечивает активный сайт эндонуклеазы и участвует в связывании ДНК и дополнительных межбелковых взаимодействиях.
Белок ERCC4 / XPF состоит из двух консервативных доменов, разделенных менее консервативной областью посередине. N-концевая область имеет гомологии с несколькими консервативных доменами геликаза ДНК , принадлежащим к надсемейству II, хотя и не XPF ДНК хеликаза. С-концевая область XPF включает в себя активные остатки сайта для нуклеазы активности. Большая часть белка ERCC1 связана на уровне последовательности с С-концом белка XPF, но остатки в нуклеазном домене отсутствуют. ДНК-связывающий домен «спираль-шпилька-спираль» на С-конце каждого белка.
По первичной последовательности и структурному сходству белков нуклеаза ERCC1-XPF является членом более широкого семейства структурно-специфичных ДНК-нуклеаз, состоящих из двух субъединиц. Такие нуклеазы включают в себя, например, MUS81 - EME1 нуклеаз.
Структурно-специфическая нуклеаза
Комплекс ERCC1 – XPF является структурно-специфической эндонуклеазой. ERCC1-XPF не разрезает ДНК, которая является исключительно одноцепочечной или двухцепочечной, но он расщепляет фосфодиэфирный остов ДНК специфически в местах соединения двухцепочечной и одноцепочечной ДНК. Он вводит разрез в двухцепочечной ДНК на 5'-стороне такого соединения, примерно в двух нуклеотидах от него. Эта структурная специфичность была первоначально продемонстрирована для RAD10-RAD1, дрожжевых ортологов ERCC1 и XPF.
Гидрофобные мотивы спираль-шпилька-спираль в С-концевых областях ERCC1 и XPF взаимодействуют, способствуя димеризации двух белков. В отсутствие димеризации каталитическая активность отсутствует. В самом деле, хотя каталитический домен находится внутри XPF, а ERCC1 каталитически неактивен, ERCC1 необходим для активности комплекса.
Было предложено несколько моделей связывания ERCC1 – XPF с ДНК на основе частичных структур релевантных фрагментов белка при атомном разрешении. Связывание ДНК, опосредованное доменами спираль-шпилька-спираль доменов ERCC1 и XPF, позиционирует гетеродимер на стыке двухцепочечной и одноцепочечной ДНК.
Эксцизионная репарация нуклеотидов
Во время эксцизионной репарации нуклеотидов несколько белковых комплексов взаимодействуют, чтобы распознавать поврежденную ДНК и локально разделять спираль ДНК на короткое расстояние по обе стороны от места повреждения ДНК. Нуклеаза ERCC1-XPF надрезает поврежденную цепь ДНК на 5'-стороне поражения. Во время NER белок ERCC1 взаимодействует с белком XPA для координации связывания ДНК и белка.
Ремонт двухцепочечных разрывов ДНК
Клетки млекопитающих с мутантным ERCC1 – XPF умеренно более чувствительны, чем нормальные клетки, к агентам (таким как ионизирующее излучение), которые вызывают двухцепочечные разрывы в ДНК. Конкретные пути как репарации гомологичной рекомбинации, так и негомологичного соединения концов зависят от функции ERCC1-XPF. Соответствующая активность ERCC1-XPF для обоих типов репарации двухцепочечных разрывов заключается в способности удалять негомологичные 3'-одноцепочечные хвосты с концов ДНК перед воссоединением. Эта активность необходима во время подпути однонитевого отжига гомологичной рекомбинации. Обрезка 3'-одноцепочечного хвоста также необходима в механистически отличном подпуте негомологичного соединения концов, зависящем от Ku-белков. Гомологичная интеграция ДНК, важный метод генетических манипуляций, зависит от функции ERCC1-XPF в клетке-хозяине.
Ремонт межцепочечных сшивок ДНК
Клетки млекопитающих, несущие мутации в ERCC1 или XPF, особенно чувствительны к агентам, вызывающим межцепочечные сшивки ДНК. Межцепочечные сшивки блокируют развитие репликации ДНК, а структуры на вилках блокированной репликации ДНК обеспечивают субстраты для расщепления ERCC1-XPF. Надрезы могут быть сделаны по обе стороны от перекрестной связи на одной цепи ДНК, чтобы расцепить перекрестную связь и инициировать репарацию. Альтернативно, двухцепочечный разрыв может происходить в ДНК рядом с ICL, и последующая гомологичная рекомбинационная репарация может включать действие ERCC1-XPF. Хотя это не единственная участвующая нуклеаза, ERCC1 – XPF необходима для репарации ICL во время нескольких фаз клеточного цикла.
Клиническое значение
Церебро-окуло-фациально-скелетный синдром
Сообщалось о нескольких пациентах с тяжелыми мутациями ERCC1, вызывающими церебро-окулофасцио-скелетный синдром (COFS). Синдром COFS - это редкое рецессивное заболевание, при котором у пораженных людей наблюдается быстрое неврологическое снижение и признаки ускоренного старения. Очень тяжелым случаем таких деформирующих мутаций является мутация F231L в тандемном домене спираль-шпилька-спираль ERCC1 на его интерфейсе с XPF. Показано, что эта единственная мутация очень важна для стабильности комплекса ERCC1-XPF. Этот остаток фенилаланина помогает ERCC1 приспособиться к ключевому остатку фенилаланина из XPF (F894), и мутация (F231L) нарушает эту функцию приспособления. Как следствие, F894 выступает из интерфейса, и мутантный комплекс диссоциирует быстрее по сравнению с нативным. Продолжительность жизни пациентов с такими мутациями часто составляет около 1-2 лет.
Синдром Кокейна
У одного пациента с синдромом Кокейна (CS) типа II, обозначенного CS20LO, обнаружена гомозиготная мутация в экзоне 7 ERCC1, вызывающая мутацию F231L.
Актуальность в химиотерапии
Измерение активности ERCC1 может быть полезно в клинической медицине рака, потому что один механизм устойчивости к химиотерапевтическим препаратам платины коррелирует с высокой активностью ERCC1. Эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) - это основной механизм репарации ДНК, который удаляет терапевтические аддукты платина-ДНК из опухолевой ДНК. Уровни активности ERCC1, являющиеся важной частью общего конечного пути NER, могут служить маркером общей пропускной способности NER. Это было предложено пациентам с раком желудка, яичников и мочевого пузыря. При немелкоклеточной карциноме легкого (НМРЛ) хирургически удаленные опухоли, которые не получают дальнейшей терапии, имеют лучшую выживаемость, если ERCC1-положительный, чем если ERCC1-отрицательный. Таким образом, положительность ERCC1 является благоприятным прогностическим маркером, указывающим на то, как будет развиваться заболевание, если его не лечить. ERCC1-положительные опухоли NSCLC не получают преимущества от адъювантной химиотерапии платиной. Однако ERCC1-отрицательные опухоли NSCLC, прогнозируемые хуже без лечения, получают существенную пользу от адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Таким образом, высокий уровень ERCC1 является негативным прогностическим маркером, относящимся к тому, как он будет реагировать на определенный тип лечения. При колоректальном раке клинические испытания не продемонстрировали прогностическую способность ERCC1 при лечении на основе оксалиплатина. Таким образом, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) не рекомендовало тестирование ERCC1 до использования оксалиплатина в повседневной практике. Генотипирование ERCC1 у людей показало значительный полиморфизм в кодоне 118. Эти полиморфизмы могут иметь различные эффекты на повреждение платины и митомицина.
Дефицит при раке
Экспрессия белка ERCC1 снижена или отсутствует в 84–100% случаев колоректального рака , а более низкая экспрессия ERCC1 связана с неблагоприятным прогнозом у пациентов, получающих лечение оксалиплатином. Промотор из ERCC1 метилируется в 38% глиом, что приводит к снижению мРНК и экспрессии белка . Промотор ERCC1 был расположен в ДНК на 5 килобаз выше кодирующей области белка. Частота эпигенетических сокращений девяти других генов репарации ДНК была оценена при различных формах рака и колеблется от 2% ( OGG1 при папиллярном раке щитовидной железы) до 88% и 90% ( MGMT при раке желудка и толстой кишки, соответственно). Таким образом, снижение экспрессии белка ERCC1 в 84–100% случаев рака толстой кишки указывает на то, что снижение ERCC1 является одним из наиболее частых сокращений гена репарации ДНК, наблюдаемых при раке. Дефицит экспрессии белка ERCC1, по-видимому, является ранним событием в канцерогенезе толстой кишки , поскольку было обнаружено, что ERCC1 недостаточен в 40% крипт в пределах 10 см с каждой стороны аденокарциномы толстой кишки (в пределах ранних полевых дефектов, из которых, вероятно, возник рак) .
Кадмий (Cd) и его соединения - хорошо известные канцерогены для человека . Во время Cd-индуцированной злокачественной трансформации промоторные области ERCC1 , а также h- MSH2 , XRCC1 и h OGG1 были сильно метилированы, и как информационная РНК, так и белки этих генов репарации ДНК постепенно уменьшались. Повреждение ДНК также увеличивалось при трансформации, индуцированной Cd. Снижение экспрессии белка ERCC1 при прогрессировании до спорадического рака вряд ли может быть связано с мутацией. В то время как мутации зародышевой линии (семейные) в генах репарации ДНК вызывают высокий риск рака (см. Унаследованное нарушение репарации ДНК увеличивает риск рака ), соматические мутации в генах репарации ДНК, включая ERCC1 , возникают только на низких уровнях в спорадических (несемейных) случаях. ) раки.
Контроль уровня белка ERCC1 происходил на уровне трансляции. В дополнение к последовательности дикого типа существуют три варианта сплайсинга мРНК ERCC1. Также обнаружено, что мРНК ERCC1 имеет либо точки начала транскрипции дикого типа, либо три альтернативных точки начала транскрипции . Ни уровень общей транскрипции мРНК, ни вариабельность сплайсинга, ни точка начала транскрипции мРНК не коррелируют с уровнем белка ERCC1. Скорость оборота белка ERCC1 также не коррелирует с уровнем белка ERCC1. Контроль уровня трансляции ERCC1 за счет микроРНК (miRNA) был продемонстрирован во время вирусной инфекции ВИЧ . Отклика элемента транс-активации (ТАР) микроРНК, кодируемый вирусом ВИЧ, вниз регулирует экспрессию белка ERCC1. МикроРНК TAR позволяет транскрибировать мРНК ERCC1, но действует на уровне p-телец, предотвращая трансляцию белка ERCC1. (P-тело представляет собой «обрабатывающее тело» цитоплазматических гранул, которое взаимодействует с miRNA, подавляя трансляцию или запуская деградацию целевых РНК.) В клеточных линиях рака молочной железы почти треть (55/167) промоторов miRNA были мишенями для аберрантного метилирования. ( эпигенетическая репрессия). В частности, при раке молочной железы было обнаружено метилирование miRNA let-7a-3 / let-7b . Это указывает на то, что let-7a-3 / let-7b могут быть репрессированы эпигенетически.
Репрессия let-7a может вызывать репрессию экспрессии ERCC1 через промежуточный этап с участием гена HMGA2 . MiRNA let-7a обычно репрессирует ген HMGA2 , и в нормальных тканях взрослого человека белок HMGA2 практически отсутствует. (См. Также предшественник микроРНК Let-7 .) Уменьшение или отсутствие miРНК let-7a обеспечивает высокую экспрессию белка HMGA2 . Белки HMGA характеризуются тремя ДНК-связывающими доменами, называемыми АТ-крючками , и кислым карбоксиконцевым хвостом. Белки HMGA представляют собой факторы транскрипции архитектуры хроматина, которые как положительно, так и отрицательно регулируют транскрипцию множества генов. Они не проявляют способности к прямой транскрипционной активации, но регулируют экспрессию генов, изменяя локальную конформацию ДНК. Регуляция достигается за счет связывания с AT-богатыми участками ДНК и / или прямого взаимодействия с несколькими факторами транскрипции. HMGA2 нацелен на и модифицирует архитектуру хроматина в гене ERCC1 , снижая его экспрессию. Гиперметилирование промотора миРНК let-7a снижает его экспрессию, что делает возможной гиперэкспрессию HMGA2. Затем гиперэкспрессия HMGA2 может снизить экспрессию ERCC1.
Таким образом, существует три механизма, которые могут быть ответственны за низкий уровень экспрессии белка ERCC1 в 84–100% случаев спорадического рака толстой кишки. По результатам в глиомах и в канцерогенезе кадмия, метилирование промотора ERCC1 может быть фактором. Фактором может быть одна или несколько miRNA, которые репрессируют ERCC1 . А эпигенетически уменьшенная miRNA let-7a, обеспечивающая гиперэкспрессию HMGA2, также может снижать экспрессию белка ERCC1 при раке толстой кишки. Какой эпигенетический механизм встречается наиболее часто или снижают ли множественные эпигенетические механизмы экспрессию белка ERCC1 при раке толстой кишки, не установлено.
Ускоренное старение
Мыши- мутанты Ercc1 с дефицитом репарации ДНК демонстрируют многочисленные признаки ускоренного старения и имеют ограниченную продолжительность жизни. У мутанта ускоренное старение затрагивает различные органы. Мутантные мыши Ercc1 испытывают дефицит в нескольких процессах репарации ДНК, включая репарацию ДНК, связанную с транскрипцией . Этот дефицит препятствует возобновлению синтеза РНК на цепи ДНК-матрицы после того, как она получит повреждение ДНК, блокирующее транскрипцию . Такие блокировки транскрипции, по-видимому, способствуют преждевременному старению, особенно в непролиферирующих или медленно пролиферирующих органах, таких как нервная система, печень и почки (см. Теорию старения с повреждением ДНК ).
Когда мышей с мутантом Ercc1 подвергали ограничению в питании, их ответ очень напоминал положительный ответ на ограничение в питании мышей дикого типа. Ограничение диеты увеличило продолжительность жизни мышей с мутантом Ercc1 с 10 до 35 недель для самцов и с 13 до 39 недель для самок. Похоже, что у мышей с мутантами Ercc1 ограничение питания при замедлении старения также ослабляет накопление повреждений ДНК в масштабе всего генома и сохраняет выход транскрипции, вероятно, способствуя повышению жизнеспособности клеток.
Сперматогенез и оогенез
И самцы, и самки мышей с дефицитом Ercc1 бесплодны . Репарации ДНК функция ERCC1 , как представляется, требуется в обеих мужских и женских половых клеток на всех стадиях их созревания. Семенники мышей с дефицитом Ercc1 имеют повышенный уровень 8-оксогуанина в их ДНК , что позволяет предположить, что Ercc1 может играть роль в устранении окислительных повреждений ДНК .
Примечания
использованная литература
дальнейшее чтение
- Олауссен К.А., Маунтциос Дж., Сориа Дж. К. (июль 2007 г.). «ERCC1 как стратификатор риска в химиотерапии немелкоклеточного рака легкого на основе платины». Современные взгляды на легочную медицину . 13 (4): 284–9. DOI : 10.1097 / MCP.0b013e32816b5c63 . PMID 17534174 . S2CID 23038328 .
- ван Дуин М., де Вит Дж., Одийк Х., Вестервельд А., Ясуи А., Кокен М. Х. и др. (Март 1986 г.). «Молекулярная характеристика гена эксцизионной репарации ERCC-1 человека: клонирование кДНК и аминокислотная гомология с геном репарации дрожжевой ДНК RAD10» . Cell . 44 (6): 913–23. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90014-0 . hdl : 1765/2990 . PMID 2420469 . S2CID 40370483 .
- ван Дуин М., ван Ден Тол Дж., Хоймейкерс Дж. Х., Бутсма Д., Рупп И. П., Рейнольдс П. и др. (Апрель 1989 г.). «Консервативный паттерн антисмысловой перекрывающейся транскрипции в гомологичных областях генов репарации ДНК ERCC-1 и RAD10 дрожжей» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (4): 1794–8. DOI : 10,1128 / MCB.9.4.1794 . PMC 362600 . PMID 2471070 .
- Hoeijmakers JH (1987). «Характеристика генов и белков, участвующих в эксцизионной репарации клеток человека» . Журнал клеточной науки. Дополнение . 6 : 111–25. DOI : 10.1242 / jcs.1984.Supplement_6.7 . PMID 2821019 .
- Hoeijmakers JH, van Duin M, Westerveld A, Yasui A, Bootsma D (1987). «Идентификация генов репарации ДНК в геноме человека» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 51, Чт 1 (1): 91–101. DOI : 10.1101 / sqb.1986.051.01.012 . hdl : 1765/2992 . PMID 3034490 .
- ван Дуин М., ван ден Тол Дж., Вармердам П., Одийк Х., Мейер Д., Вестервельд А. и др. (Июнь 1988 г.). «Эволюция и мутагенез гена эксцизионной репарации млекопитающих ERCC-1» . Исследования нуклеиновых кислот . 16 (12): 5305–22. DOI : 10.1093 / NAR / 16.12.5305 . PMC 336769 . PMID 3290851 .
- Нагаи А., Сайджо М., Кураока И., Мацуда Т., Кодо Н., Накацу И. и др. (Июнь 1995 г.). «Повышение специфического связывания XPA с ДНК путем взаимодействия с репарационным белком ERCC1» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 211 (3): 960–6. DOI : 10.1006 / bbrc.1995.1905 . hdl : 1765/60251 . PMID 7598728 .
- Ли Л., Элледж С.Дж., Петерсон К.А., Бейлз Е.С., Легерски Р.Дж. (май 1994 г.). «Специфическая ассоциация между белками репарации ДНК человека XPA и ERCC1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (11): 5012–6. Bibcode : 1994PNAS ... 91.5012L . DOI : 10.1073 / pnas.91.11.5012 . PMC 43920 . PMID 8197174 .
- Park CH, Sancar A (май 1994 г.). «Формирование тройного комплекса человеческими белками эксцизионной репарации XPA, ERCC1 и ERCC4 (XPF)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (11): 5017–21. Bibcode : 1994PNAS ... 91.5017P . DOI : 10.1073 / pnas.91.11.5017 . PMC 43921 . PMID 8197175 .
- McWhir J, Selfridge J, Harrison DJ, Squires S, Melton DW (ноябрь 1993 г.). «Мыши с дефицитом гена репарации ДНК (ERCC-1) имеют повышенные уровни p53, ядерные аномалии печени и умирают до отъема». Генетика природы . 5 (3): 217–24. DOI : 10.1038 / ng1193-217 . PMID 8275084 . S2CID 20715351 .
- Траск Б., Фертитта А., Кристенсен М., Янгблом Дж., Бергманн А., Коупленд А. и др. (Январь 1993 г.). «Флуоресцентное картирование гибридизации in situ хромосомы 19 человека: расположение цитогенетических полос 540 космид и 70 генов или ДНК-маркеров» . Геномика . 15 (1): 133–45. DOI : 10.1006 / geno.1993.1021 . PMID 8432525 .
- Ю Дж.Дж., Му Ч., Ли КБ, Окамото А., Рид Э.Л., Бостик-Брутон Ф. и др. (Сентябрь 1997 г.). «Полиморфизм нуклеотидов в ERCC1 в линиях клеток рака яичников человека и опухолевых тканях» . Мутационные исследования . 382 (1-2): 13-20. DOI : 10.1016 / s1383-5726 (97) 00004-6 . PMID 9360634 .
- Хаяси Т., Такао М., Танака К., Ясуи А. (июнь 1998 г.). «Мутации ERCC1 в линиях клеток яичников китайского хомячка (СНО), чувствительных к ультрафиолету». Мутационные исследования . 407 (3): 269–76. DOI : 10.1016 / s0921-8777 (98) 00013-5 . PMID 9653453 .
- де Лаат В.Л., Сиджберс А.М., Одийк Х., Ясперс Н.Г., Хоймейкерс Дж. Х. (сентябрь 1998 г.). «Картирование доменов взаимодействия между человеческими репарационными белками ERCC1 и XPF» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (18): 4146–52. DOI : 10.1093 / NAR / 26.18.4146 . PMC 147836 . PMID 9722633 .
- Лин Ю.В., Кубота М., Койши С., Савада М., Усами И., Ватанабе К., Акияма Ю. (ноябрь 1998 г.). «Анализ мутаций в генах репарации ДНК при остром лейкозе у детей». Британский журнал гематологии . 103 (2): 462–6. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.1998.00973.x . PMID 9827920 . S2CID 25175169 .
- Houtsmuller AB, Rademakers S, Nigg AL, Hoogstraten D, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (май 1999 г.). «Действие эндонуклеазы репарации ДНК ERCC1 / XPF в живых клетках». Наука . 284 (5416): 958–61. Bibcode : 1999Sci ... 284..958H . DOI : 10.1126 / science.284.5416.958 . PMID 10320375 .
- Cheng L, Guan Y, Li L, Legerski RJ, Einspahr J, Bangert J и др. (Сентябрь 1999 г.). «Экспрессия в нормальных тканях человека пяти генов эксцизионной репарации нуклеотидов, измеренная одновременно с помощью множественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 8 (9): 801–7. PMID 10498399 .
- Ю. Дж. Дж., Торнтон К., Го Й, Коц Х, Рид Э (ноябрь 2001 г.). «Вариант сплайсинга ERCC1, включающий 5'-UTR мРНК, может иметь функцию модуляции транскрипции» . Онкоген . 20 (52): 7694–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204977 . PMID 11753647 .
- Ли Кью, Юнмбам М.К., Чжун Х, Ю Дж.Дж., Мимно Э.Г., Некерс Л., Рид Э. (2002). «Лактацистин увеличивает чувствительность к цисплатину в устойчивых клеточных линиях рака яичников человека посредством ингибирования репарации ДНК и экспрессии ERCC-1». Клеточная и молекулярная биология . 47 Интернет-паб: OL61-72. PMID 11936875 .