Dup15q - Dup15q
Синдром Dup15q - это общее название синдрома дупликации хромосомы 15q11.2-q13.1. Это нарушение развития нервной системы , вызванное частичной дупликацией хромосомы 15 , которое создает высокий риск расстройства аутистического спектра , эпилепсии и умственной отсталости . Это наиболее частая генетическая причина аутизма, на которую приходится примерно 1-3% случаев. Синдром Dup15q включает как интерстициальные дупликации, так и изодицентрические дупликации (т.е. Idic15 ) 15q11.2-13.1.
Важные гены, вероятно, участвующие в этиологии синдрома Dup15q, включают UBE3A , GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . UBE3A - это убиквитин-протеиновая лигаза, которая участвует в нацеливании белков на деградацию и играет важную роль в функции синапсов. GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 являются генами субъединицы рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A (GABA A ) и, вероятно, важны при синдроме Dup15q, учитывая установленную роль GABA в этиологии аутизма и эпилепсии.
Диагностика
Для диагностики синдрома Dup15q и подобных генетических нарушений доступны методы генетического тестирования, такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и хромосомный микрочип .
С увеличением доступности генетического тестирования все чаще диагностируются дупликации за пределами региона 15q11.2-13.1. Специфические группы глобального синдрома дупликации хромосомы 15q11.2-13.1 предоставляют медицинскую информацию и исследования только для синдрома дупликации хромосомы 15q11.2-13.1, а не отдаленных дупликаций 15q.
Клиническая картина
Люди с синдромом Dup15q подвержены высокому риску эпилепсии, аутизма и умственной отсталости. У людей с этим заболеванием очень часто встречаются двигательные нарушения. Частота возникновения эпилепсии у детей с изодицентрической дупликацией выше, чем у детей с интерстициальной дупликацией. Большинство пациентов с любым типом дупликации (изодицентрической или интерстициальной) в анамнезе имеют желудочно-кишечные проблемы.
Исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA) с участием 13 детей с синдромом Dup15q и 13 детей с несиндромным РАС (т. Е. Аутизмом, не вызванным известным генетическим заболеванием), показало, что по сравнению с детьми с несиндромным аутизмом дети с синдромом Dup15q имели значительно более низкую степень тяжести аутизма, как было определено с помощью Таблицы диагностики аутизма (ADOS) (все дети в исследовании соответствовали диагностическим критериям РАС). Однако дети с синдромом Dup15q имели значительно более выраженные двигательные нарушения и нарушения повседневных жизненных навыков, чем дети в группе несиндромных РАС. В когорте с синдромом Dup15q дети с эпилепсией имели более выраженные когнитивные нарушения.
Генетика
Синдром Dup15q вызван вариацией числа копий (CNV), при которой в геноме присутствуют дополнительные копии определенных генов. При синдроме Dup15q обычно описываются два типа дупликации: интерстициальный и изодицентрический. Интерстициальные дупликации обычно представляют собой частичные трисомии (то есть по одной дополнительной копии каждого гена) и включают эти дополнительные копии гена на хромосоме 15 наряду с «исходными» копиями. Изодицентрические дупликации обычно представляют собой частичные тетрасомии (т. Е. Две дополнительные копии каждого гена) и имеют дополнительную хромосому, которая содержит дополнительные гены.
Многие важные гены в регионе 15q11.2-13.1, вероятно, играют решающую роль в этиологии синдрома Dup15q. UBE3A является геном, вызывающим синдром Ангельмана, и его связывают с аутизмом. Он участвует в деградации белка посредством пути убиквитина, а также играет важную роль в синаптическом функционировании. GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 кодируют α 5 , β 3 и γ 3 субъединицы рецепторов GABA A соответственно. Поскольку ГАМК является основным тормозным нейромедиатором человеческого мозга, вполне вероятно , что дупликации этих ГАМК А генов рецепторов влияют или нарушать ингибирующее нейронную передачу в синдроме Dup15q.
Биомаркер ЭЭГ
Пациенты с синдромом Dup15q имеют отличительную сигнатуру или биомаркер электроэнцефалографии (ЭЭГ) в виде спонтанных колебаний бета- частоты высокой амплитуды (12–30 Гц). Эта сигнатура ЭЭГ была впервые отмечена как качественный образец в клинических показаниях ЭЭГ, а затем была количественно описана исследователями из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и их сотрудниками в сети национальных клиник Dup15q. Эта группа исследователей обнаружила, что бета-активность у детей с синдромом Dup15q значительно выше, чем у (1) здоровых, обычно развивающихся детей того же возраста и (2) детей того же возраста и IQ с аутизмом, не вызванным известным генетическое заболевание (например, несиндромный РАС). Сигнатура ЭЭГ кажется почти идентичной бета-колебаниям, индуцированным бензодиазепиновыми препаратами, которые модулируют рецепторы ГАМК А , предполагая, что сигнатура управляется сверхэкспрессией дублированных генов рецепторов ГАМК А GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . Этот биомаркер может облегчить мониторинг лечения и идентификацию молекулярных механизмов заболевания.
Пропаганда
Dup15q Alliance - это организация в США, занимающаяся защитой интересов семей, пострадавших от этого расстройства. Организация проводит два раза в год семейные конференции, чтобы собрать вместе семьи, а также ежегодные научные конференции, чтобы собрать вместе исследователей синдрома Dup15q со всего мира.