Синдром Ангельмана - Angelman syndrome
Синдром ангельмана | |
---|---|
Другие имена | Синдром Ангельмана, синдром счастливой марионетки |
Пятилетняя девочка с синдромом Ангельмана. Показанные черты включают телекантус , двусторонние эпикантические складки , маленькую голову , широкий рот и явно счастливое поведение; руки с конусообразными пальцами, аномальными складками и широкими большими пальцами. | |
Произношение | |
Специальность | Медицинская генетика |
Симптомы | Задержка развития, необычно счастливое состояние, умственная отсталость , ограниченная функциональная речь, проблемы с балансом и движением, маленькая голова, судороги |
Обычное начало | Заметно через 6–12 месяцев |
Причины | Генетический (новая мутация) |
Диагностический метод | На основании симптомов, генетическое тестирование |
Дифференциальная диагностика | Церебральный паралич , аутизм , Ретта синдром , синдром Прадера-Вилли синдром |
Уход | Поддерживающая терапия |
Прогноз | Почти нормальная продолжительность жизни |
Частота | 1 из 12 000–20 000 человек |
Синдром Ангельмана или синдром Ангельмана ( СА ) - это генетическое заболевание, которое в основном поражает нервную систему . Симптомы включают небольшую голову и особый внешний вид лица, тяжелую умственную отсталость , нарушение развития , ограниченное отсутствием функциональной речи, проблемы с равновесием и движением, судороги и проблемы со сном. Дети обычно счастливы и особенно интересуются водой. Обычно симптомы становятся заметными к годовалому возрасту.
Синдром Ангельмана возникает из-за отсутствия функции части хромосомы 15 , как правило, из-за новой мутации, а не из-за мутации , унаследованной от родителей человека. В большинстве случаев это происходит из-за делеции или мутации гена UBE3A на этой хромосоме. Иногда это происходит из-за наследования двух копий хромосомы 15 от отца человека и ни одной копии от матери. Поскольку версии отца инактивируются процессом, известным как геномный импринтинг , функциональная версия гена не остается. Диагноз ставится на основании симптомов и, возможно, генетического тестирования .
Лекарства нет. Лечение обычно носит поддерживающий характер. При припадках используются противосудорожные препараты . При ходьбе могут помочь физиотерапия и фиксация . У пострадавших средняя продолжительность жизни почти нормальная .
АС поражает 1 из 12 000–20 000 человек. Мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой. Он назван в честь британского педиатра Гарри Ангелмана , который впервые описал синдром в 1965 году. Более старый термин, « синдром счастливой марионетки », обычно считается уничижительным . Синдром Прадера-Вилли - это отдельное заболевание, вызванное аналогичной потерей отцовской хромосомы 15.
Признаки и симптомы
В следующем тексте перечислены признаки и симптомы синдрома Ангельмана и их относительная частота у больных.
Последовательный (100%)
- Задержка развития, функционально тяжелая
- Нарушение речи, отсутствие или минимальное использование слов; рецептивные и невербальные коммуникативные навыки выше вербальных
- Нарушение движений или равновесия, обычно атаксия походки и / или тремор в конечностях.
- Поведенческие характеристики следующих типов: любое сочетание нетипичного частого смеха / улыбки; нетипично счастливое поведение; легко возбудимая личность, часто с хлопающими руками; гипермоторное поведение; короткая продолжительность концентрации внимания
Часто (более 80%)
- Задержанный, непропорциональный рост окружности головы, обычно приводящий к микроцефалии (абсолютной или относительной) к 2 годам
- Судороги, начинающиеся обычно в возрасте до 3 лет
- Аномальная ЭЭГ, характерная картина с медленными спайк-волнами большой амплитуды
Связанные (20–80%)
- Косоглазие
- Гипопигментированная кожа и глаза
- Толкание языка ; нарушения сосания / глотания
- Гиперактивные сухожильные рефлексы
- Проблемы с кормлением в младенчестве
- Поднятые, согнутые руки во время ходьбы
- Выступающая нижняя челюсть
- Повышенная чувствительность к теплу
- Широкая пасть, широко расставленные зубы
- Нарушение сна
- Частое слюнотечение, высунутый язык
- Влечение к воде / увлечение водой
- Чрезмерное жевание / глотание
- Плоский затылок
- Гладкие ладони
Причина и патофизиология
Синдром Ангельмана вызван отсутствием экспрессии гена, известного как UBE3A, во время развития. Этот ген расположен в области 15 хромосомы, известной как 15q11-q13, и является частью пути убиквитина . Фактически, UBE3A кодирует очень селективную убиквитинлигазу E6-AP, для которой MAPK1 , PRMT5 , CDK1 , CDK4 , β-катенин и UBXD8 были идентифицированы как мишени убиквитинирования.
Обычно плод наследует материнскую копию UBE3A и отцовскую копию UBE3A. В определенных областях развивающегося мозга отцовская копия UBE3A инактивируется посредством процесса, известного как импринтинг, и для нормального развития плод полагается на функционирующую материнскую копию UBE3A. Однако у человека с AS материнский ген UBE3A отсутствует или не функционирует нормально. Это может быть связано с генетическими ошибками, такими как делеция или мутация сегмента хромосомы 15, однопородная дисомия или транслокация . Хотя синдром Ангельмана может быть вызван единственной мутацией в гене UBE3A, наиболее распространенным генетическим дефектом, приводящим к синдрому Ангельмана, является делеция матери ~ 4Mb (мегабаза) в хромосомной области 15q11-13.
В частности, известно, что отцовская копия UBE3A отпечатывается в гиппокампе, коре, таламусе, обонятельной луковице и мозжечке. Следовательно, в этих областях мозга функционирующая материнская копия UBE3A необходима для правильного развития.
Область 15q11-13 участвует как в синдроме Ангельмана, так и в синдроме Прадера-Вилли (PWS). В то время как AS является результатом потери гена UBE3A в этой области материнской хромосомы, потеря другого кластера генов в той же области на отцовской хромосоме вызывает PWS.
Тест на метилирование, который проводится при синдроме Ангельмана, ищет метилирование соседнего SNRPN гена , которое подавляется метилированием материнской копии гена.
Нейрофизиология
Электроэнцефалограммы (ЭЭГ), как обычно ненормальные, больше, чем клинически ожидалось. Эта ЭЭГ облегчает дифференциальную диагностику АС, но не является патогномоничной . У этих пациентов наблюдаются три различных интерктальных паттерна. Чаще всего встречается ритм с очень большой амплитудой 2–3 Гц, наиболее заметный в префронтальных отведениях. Следующим по распространенности является симметричный ритм высокого напряжения 4–6 Гц. Третий паттерн, активность 3–6 Гц, перемежающийся спайками и резкими волнами в затылочных отведениях, связан с закрытием глаза. Пароксизмы смеха не имеют отношения к ЭЭГ, что исключает эту особенность как геластическое явление.
Аномалии ЭЭГ могут использоваться в качестве количественных биомаркеров для «картирования прогрессирования АС и в качестве показателей клинического исхода». Медленная дельта- активность (~ 3 Гц) значительно повышена при АС по сравнению с типично развивающимися детьми, но более выражена у детей с частичными делециями 15q, чем у детей с этиологией, в основном влияющей на UBE3A . Тета-активность (~ 5 Гц) намного выше у детей с частичной делецией 15q. Таким образом, дельта-активность, по-видимому, в основном отражает дисфункцию UBE3A с некоторой модуляцией со стороны других генов 15q, тогда как тета-активность может быть электрофизиологическим считыванием генов за пределами UBE3A, таких как GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . В будущих клинических испытаниях СА можно использовать вышеизложенное, используя ЭЭГ в качестве считывания воздействия лекарственного средства на мишень.
Похоже, что нейроны людей с синдромом Ангельмана сформированы правильно, но не могут нормально функционировать.
Диагностика
Диагноз синдрома Ангельмана ставится на основании:
- Задержка моторных вех в анамнезе, а затем задержка общего развития, особенно речи
- Необычные движения, включая мелкую дрожь, резкие движения конечностями, взмахи руками и широкую походку с жесткими ногами.
- Характерный внешний вид лица (но не во всех случаях).
- История эпилепсии и аномальное отслеживание ЭЭГ .
- Счастливый нрав с частым смехом
- Делеция или неактивность хромосомы 15 путем сравнительной геномной гибридизации массива (aCGH) или с помощью технологии BACs-on-Beads.
Диагностические критерии расстройства были первоначально установлены в 1995 году в сотрудничестве с Фондом синдрома Ангельмана (США); эти критерии были пересмотрены в 2005 году.
Следствием этого являются судороги, но также и чрезмерный смех, который является серьезным препятствием для ранней диагностики.
Дифференциальная диагностика
Другие условия, которые могут показаться похожими, включают:
- Спектр аутизма
- Церебральный паралич
- Синдром Ретта
- Синдром Мовата-Вильсона
- Дефицит аденилосукцинатлиазы
- Синдром Питта-Хопкинса
- Синдром Фелана – Макдермида
- Синдром Прадера-Вилли
Уход
В настоящее время лекарства нет. Эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких типов противосудорожных препаратов. Однако существуют трудности с установлением уровней и типов противосудорожных препаратов, необходимых для установления контроля, потому что у людей с АС часто бывают приступы нескольких типов. Многие семьи используют мелатонин для улучшения сна в условиях, которые часто влияют на режим сна. Многие люди с синдромом Ангельмана спят максимум пять часов одновременно. Также часто используются легкие слабительные, чтобы стимулировать регулярное опорожнение кишечника. Раннее вмешательство с помощью физиотерапии иногда используется для поощрения подвижности суставов и предотвращения их жесткости. Речевая и языковая терапия обычно используется для помощи людям с синдромом Ангельмана и их коммуникативными проблемами.
Эрготерапевты могут способствовать развитию и усилению невербальных коммуникативных навыков, обращаясь к базовым навыкам, таким как изоляция пальцев, двигательное планирование, зрительно-моторная координация, пространственное восприятие и совершенствование жестов. Это важно, потому что людям с синдромом Ангельмана, которые уже обладают некоторой формой невербального общения, гораздо труднее адаптироваться к изменениям в новом или существующем устройстве AAC, потому что они могут гораздо быстрее сообщать о своих потребностях невербально.
Эрготерапевты могут помочь людям с синдромом Ангельмана, используя многие другие навыки. Многие люди с синдромом Ангельмана также испытывают трудности с обработкой сенсорной информации и адекватной реакцией на сенсорные стимулы. Эрготерапевты могут работать вместе с этими людьми, чтобы улучшить их навыки визуального восприятия и повысить их сенсорную осведомленность.
Люди с синдромом, как правило, счастливые и довольные люди, которым нравится человеческий контакт и игры. Люди с СА проявляют глубокое желание личного взаимодействия с другими. Поначалу общение может быть затруднено, но по мере развития ребенка с СА у него появляется определенный характер и способность объяснять себя. Люди с СА склонны развивать сильные невербальные навыки, чтобы компенсировать ограниченное использование речи. Принято считать, что их понимание обращенного к ним общения намного шире, чем их способность отвечать на беседу. Большинство затронутых людей не будут развивать более 5–10 слов, если вообще будут.
Прогноз
Выраженность симптомов, связанных с синдромом Ангельмана, значительно варьируется в зависимости от популяции пострадавших. Некоторое количество речи и большая степень заботы о себе возможны среди наименее сильно затронутых. Прогулка и использование простого языка жестов могут быть недоступны для более глубоко затронутых людей. Считается, что раннее и постоянное участие в физических, профессиональных (связанных с развитием навыков управления мелкой моторикой) и коммуникативной (речевой) терапии значительно улучшает прогноз (в области познания и общения) людей, страдающих СА. Кроме того, считается, что конкретный генетический механизм, лежащий в основе этого состояния, коррелирует с общим прогнозом пациента. Считается, что на одном конце спектра мутация гена UBE3A коррелирует с наименее пораженными, тогда как более крупные делеции на хромосоме 15 считаются наиболее пораженными.
Клинические признаки синдрома Ангельмана меняются с возрастом. По мере приближения взрослой жизни гиперактивность и плохой сон улучшаются. Приступы уменьшаются по частоте и часто полностью прекращаются, а отклонения ЭЭГ менее очевидны. Лекарства обычно рекомендуются людям с судорожными расстройствами. Часто упускается из виду влияние плохого сна на частоту и / или тяжесть приступов. Прием лекарств может помочь справиться с этой проблемой и улучшить прогноз в отношении судорог и сна. Также заслуживают внимания сообщения о том, что частота и тяжесть приступов временно возрастают у половых девушек с синдромом Ангельмана, но, похоже, не влияют на долгосрочное здоровье. Черты лица остаются узнаваемыми с возрастом, но многие взрослые с СА выглядят заметно моложе для своего возраста. .
Половое созревание и менструация начинаются примерно в среднем возрасте. Половое развитие считается неизменным, о чем свидетельствует единичный зарегистрированный случай женщины с синдромом Ангельмана, зачавшей ребенка женского пола, у которой также был синдром Ангельмана.
Большинство людей с СА достигают воздержания днем, а некоторые - ночью. Синдром Ангельмана не является дегенеративным синдромом, поэтому люди с СА могут улучшить свои жизненные навыки при поддержке.
Навыки одевания разнообразны и обычно ограничиваются предметами одежды без пуговиц и молний. Большинство взрослых могут есть ножом или ложкой и вилкой и могут научиться выполнять простые домашние дела. Особые проблемы, возникающие у взрослых, - это склонность к ожирению (чаще у женщин) и ухудшение сколиоза, если оно присутствует. Ласковая натура может сохраняться и во взрослой жизни, где она может создавать проблемы в социальном плане, но эта проблема не является непреодолимой. Люди с синдромом Ангельмана, по-видимому, имеют сокращенную, но почти нормальную продолжительность жизни, умирая в среднем на 10-15 лет раньше, чем население в целом.
Эпидемиология
Хотя распространенность синдрома Ангельмана точно не известна, есть некоторые оценки. Наилучшие доступные данные получены из исследований детей школьного возраста в возрасте 6–13 лет, проживающих в Швеции и Дании, где диагностика детей с АС в медицинских клиниках сравнивалась с 8-летним периодом, когда было около 45 000 рождений. Шведское исследование показало распространенность АС около 1/20 000, а датское исследование показало минимальную распространенность АС около 1/10 000.
История
Гарри Ангелман , педиатр, работающий в Уоррингтоне , Англия, впервые сообщил о трех детях с этим заболеванием в 1965 году. Ангелман позже описал свой выбор названия «Дети-марионетки», чтобы описать эти случаи как связанные с масляной картиной, которую он видел во время отпуска в Италия:
История медицины полна интересных историй об открытии болезней. Сага о синдроме Ангельмана - одна из таких историй. Совершенно случайно почти тридцать лет назад (например, примерно в 1964 году) трое детей-инвалидов были приняты в разное время в мое детское отделение в Англии. У них были разные недуги, и хотя на первый взгляд казалось, что они страдают от разных заболеваний, я чувствовал, что у их болезни была общая причина. Диагноз был чисто клиническим, потому что, несмотря на технические исследования, которые сегодня стали более изощренными, мне не удалось найти научных доказательств того, что у всех троих детей был одинаковый дефект. В связи с этим я не решался писать о них в медицинских журналах. Однако во время отпуска в Италии мне довелось увидеть картину маслом в музее Кастельвеккьо в Вероне под названием «Мальчик с куклой». Смеющееся лицо мальчика и тот факт, что мои пациенты судорожно двигались, натолкнули меня на мысль написать статью о трех детях под названием «Дети-марионетки». Это имя нравилось не всем родителям, но оно служило средством объединения трех маленьких пациентов в единую группу. Позже название было изменено на синдром Ангельмана. Эта статья была опубликована в 1965 году и после некоторого первоначального интереса оставалась почти забытой до начала восьмидесятых.
- Ангелман, цитируемый Чарльзом Уильямсом
Сообщения о случаях заболевания из Соединенных Штатов впервые начали появляться в медицинской литературе в начале 1980-х годов. В 1987 году было впервые отмечено, что примерно у половины детей с AS отсутствует небольшой фрагмент хромосомы 15 ( частичная делеция хромосомы 15q ).
Общество и культура
Многие стихотворения в сборниках стихов Ричарда Прайса Hand Held (1997), Lucky Day (2005) и Small World (2012) отражают инвалидность дочери поэта, страдающей синдромом Ангельмана. В филиппинском драматическом сериале « Будой» 2011 года главному герою и главному герою Будою Маньего (которого играет филиппинский актер Джеральд Андерсон ) диагностирован синдром Ангельмана.
Исследовать
Ингибиторы топоизомеразы находятся на стадии исследования по состоянию на 2017 год.
использованная литература
внешние ссылки
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |