Клональный гемопоэз - Clonal hematopoiesis

Клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом , или CHIP , является распространенным явлением, связанным со старением, при котором гемопоэтические стволовые клетки (HSC) или другие предшественники ранних клеток крови вносят вклад в формирование генетически отличной субпопуляции клеток крови . Как следует из названия, эта субпопуляция в крови характеризуется общей уникальной мутацией в ДНК клеток ; Считается, что эта субпопуляция «клонально» происходит от единственной клетки-основателя и, следовательно, состоит из генетических «клонов» основателя. Создание клональной популяции может происходить, когда стволовая клетка или клетка-предшественница приобретает одну или несколько соматических мутаций, которые дают ей конкурентное преимущество в гемопоэзе перед стволовыми клетками / клетками-предшественниками без этих мутаций. Альтернативно, клональный гематопоэз может возникать без движущей мутации, посредством таких механизмов, как нейтральный дрейф в популяции стволовых клеток. Клональный гематопоэз может возникать у полностью здоровых людей, но также был обнаружен у людей с гематологическими заболеваниями. Клональная популяция может варьироваться по размеру в зависимости от человека, где она может составлять менее 2% крови или, с другой стороны, иногда может увеличиваться почти до 100%. Было обнаружено, что частота клонального кроветворения резко возрастает с возрастом. Недавние исследования показали, что менее 1% населения моложе 40 лет, но примерно 10-20% населения старше 70 лет имеют наблюдаемый клональный гематопоэз. Клональный гемопоэз был связан с более чем 10-кратным повышением риска развития рака крови, хотя общая вероятность все еще невысока. Клональный гемопоэз обычно не вызывает заметных симптомов, но приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний .

История

Первые серьезные доказательства существования преобладающего клонального кроветворения у здоровых людей были представлены в 1990-х годах. Использование анализа Humara , ученые обнаружили , что существует неслучайная X-инактивация из Х - хромосомы в крови некоторых здоровых женщин. Это означает, что в большей, чем ожидалось, пропорции крови было подавление одной конкретной Х-хромосомы в паре хромосом. Подобно тому, как наблюдение одной и той же мутации ДНК в подмножестве клеток предполагает наличие единственного источника, этот перекос X-инактивации предполагает, что из одного и того же предшественника генерируется большее, чем ожидалось, количество клеток. Важно отметить, что эти открытия описали увеличение этого неслучайного перекоса с возрастом, намекая, что ненаблюдаемые мутации, приобретенные с возрастом, могут управлять клональной экспансией. Аналогичным образом, другие исследования с использованием технологии HUMARA показали, что гематологические злокачественные новообразования являются клональными заболеваниями, даже если нет явных хромосомных аномалий, и что существуют предлейкемические клональные популяции, которые предшествуют острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) . Поскольку анализ HUMARA основан на эпигенетическом состоянии клеток, лежащие в основе генетические детерминанты клональной экспансии еще предстоит раскрыть.

Этот набор доказательств привел в 2005 г. к предположению, что управляющие мутации при лейкемии приобретаются поэтапно. Эта модель получила поддержку в исследованиях, показывающих, что субпопуляции клеток крови, несущие инициирующие, но не поздние соматические мутации, у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) , волосатоклеточным лейкозом (ХКЛ) и ОМЛ.

Комбинация этих двух идей о том, что клональный гемопоэз может быть обычным явлением у пожилых людей и что ОМЛ происходит от предлейкемических популяций, привела к гипотезе о том, что мутации, связанные со злокачественными новообразованиями, также могут способствовать бессимптомному клональному кроветворению у здоровых людей. Эта точка зрения получила механистическую поддержку в 2012 году, когда было обнаружено, что у ряда женщин, у которых были доказательства клонального гематопоэза за счет перекоса инактивации X, также были мутации в гене TET2, связанном с гематологическими злокачественными новообразованиями .

Недавно несколько независимых исследований подтвердили наличие мутаций, связанных со злокачественными новообразованиями, в крови людей, у которых нет клинических признаков гематологических злокачественных новообразований. В совокупности эти исследования продемонстрировали широкое распространение клонального гематопоэза среди здорового взрослого населения и стимулировали дальнейшие усилия по расширению нашего понимания клонального гематопоэза при здоровье и болезнях.

Популяционная генетика

Появление секвенирования ДНК следующего поколения позволило целенаправленно идентифицировать соматические мутации, участвующие в клональном гематопоэзе на уровне популяции. Исследования, проведенные по состоянию на 2017 год, в основном согласуются с их основными выводами. Один из распространенных выводов заключался в том, что наблюдаемый клональный гематопоэз практически отсутствует у населения моложе 40 лет, с резким увеличением частоты после 60 лет. Действительно, данные этих исследований показывают, что от 10% до 20% населения старше 70 лет имеют клональный гемопоэз. Только в США это означает, что около 2 975 000 пожилых людей старше 70 лет живут с этим заболеванием.

По оценкам, количество людей, страдающих клональным гемопоэзом, от общей численности населения США по возрастным группам.

Другой основной общий вывод состоит в том, что существует множество различных мутаций, вовлеченных в клональный гематопоэз. Многие из них попадают в категории эпигенетических регуляторов ( DNMT3a , TET2 и ASXL1 ), сигнальных белков ( JAK2 ), компонентов сплайсосом ( SF3B1 и SRSF2 ) или участников ответа на повреждение ДНК ( TP53 и PPM1D ). Многие люди, у которых идентифицирован клональный гематопоэз, имеют мутацию в одном гене, хотя у значительного числа есть мутации в двух или более генах. Количество и разнообразие наблюдаемых мутаций предполагает, что эти мутации могут вносить вклад в клональный гематопоэз с помощью нескольких различных механизмов, более подробно обсуждаемых ниже.

Имеются также ограниченные доказательства того, что клональный гемопоэз может быть повсеместным у здоровых взрослых, хотя и на чрезвычайно низких уровнях (менее 0,1% клеток периферической крови). Исследование с использованием сверхчувствительного метода цифровой капельной ПЦР показало, что 95% исследованных лиц (19 из 20) в возрасте от 50 до 70 имели как минимум низкий уровень клонального кроветворения. Этот вывод не обязательно противоречит более ранним сообщениям о том, что клональный гематопоиз не является повсеместным в этой возрастной группе, поскольку экспериментальные планы этих предыдущих исследований вынуждают использовать более высокий порог для идентификации законного клонального гематопоэза.

По состоянию на 2017 год мало что известно о том, какие генетические и эпидемиологические факторы могут влиять на приобретение мутаций в клональном гематопоэзе, если таковые имеются. Одно исследование показало, что существует сильная связь между курением и клональным кроветворением. Однако, поскольку этот результат был получен в когорте шведов с конкретным диагнозом, неясно, насколько обобщаемым будет этот результат в конечном итоге.

Биология

Считается, что клональный гемопоэз происходит из гемопоэтических стволовых клеток, из которых состоит кровь. У взрослого человека примерно от 10 000 до 20 000 HSC. Тот факт, что эти клетки сохраняются в течение всей жизни и каждый HSC может приобретать примерно одну мутацию в кодирующем белок экзоне за каждое десятилетие, означает, что у пожилого человека будет определенная степень генетического мозаицизма или множество клеток с различными уникальными мутациями в пределах их популяция HSC. Однако это не во всех случаях приводит к клональному кроветворению. Клональная экспансия происходит только тогда, когда генетическая мутация дает ее хозяину селективное преимущество или есть другая благоприятная динамика стволовых клеток.

Мутации-кандидаты в драйверы

Существует несколько общих механизмов, с помощью которых мутация может обеспечить такое преимущество, и вполне вероятно, что мутации, обнаруженные в клональном гематопоэзе, действуют разными путями. Во-первых, мутация может обеспечить преимущество роста, вызывая более быстрое деление HSC и увеличение доли зрелых клеток крови. Это может иметь место в случае мутаций в генах, связанных с передачей сигналов, таких как мутации, которые вызывают активирующую замену V617F в сигнальном белке JAK2. Мутации в генах ответа на повреждение ДНК, по-видимому, с большей вероятностью будут действовать через второй механизм: обеспечение выживания и пролиферации HSC при обычно летальном цитотоксическом стрессе.

Другие механизмы, более вероятно, связаны с нарушением эпигенетических регуляторов, что составляет 80% наблюдаемых мутаций в клональном гематопоэзе. Третий потенциальный механизм действия заключается в том, что мутация делает клетки-предшественники, полученные из HSC, менее способными дифференцироваться в зрелые клетки крови. Это позволило бы этим клеткам продолжать делиться даже после того, как они обычно остановились, поскольку клетки-предшественники могут делиться, тогда как нормальные зрелые клетки крови - нет. Четвертая возможность заключается в том, что мутация делает клетки-предшественники и клетки, полученные из них, более похожими на стволовые клетки по своей способности продолжать делиться. Две предыдущие возможности очень похожи с точки зрения физиологического результата и в основном различаются по тому, что происходит на уровне ДНК: подавляются ли гены дифференцировки или активируется программа стволовых клеток. Последняя возможность состоит в том, что градиент эпигенетических состояний создается в HSC и клетках-предшественниках, и клетки с наиболее благоприятной эпигенетикой способны расти быстрее, чем немутантные клетки.

Механизмы, не являющиеся кандидатами в драйверы

Размножение клеток крови из одного источника не обязательно требует мутации, чтобы действовать как движущая сила. У значительной части населения, у которого наблюдается клональный гематопоэз, нет идентифицируемых мутаций в известных генах-кандидатах-драйверах. Одно из возможных объяснений состоит в том, что среди естественного спектра наследуемых эпигенетических состояний есть такие, которые увеличивают самообновление или пролиферацию стволовой клетки и ее потомства. Другое объяснение состоит в том, что процесс нейтрального дрейфа вызывает преобладание популяции клональных стволовых клеток с течением времени. В этом сценарии все стволовые клетки обладают равным пролиферативным потенциалом, но некоторые из них вымирают случайным образом, в результате чего некоторые из оставшихся клеток размножаются, чтобы заменить их. Это можно сравнить с азартной игрой, в которой все игроки начинают с одинаковыми шансами на победу. По ходу игры будут появляться победители и проигравшие, несмотря на равные стартовые позиции.

Последствия для здоровья человека

Клональный гематопоэз сам по себе не считается гематологическим раком; тем не менее, появляется все больше свидетельств того, что это состояние может отрицательно сказаться на здоровье человека. Было предложено обозначить группу лиц, у которых клональный гематопоэз определяется мутацией в гене, ассоциированном со злокачественными новообразованиями, но без признаков заболевания (таких как цитопения , дисплазия или незрелые «бластные» клетки в костном мозге), как имеющих клональный гематопоэз. неопределенного потенциала (ЧИП) . Клональное вовлечение (иногда называемое просто размером «клона») 2% крови было предварительно предложено в качестве порогового значения, хотя есть дискуссия, что нижний этаж, который является более инклюзивным, также может быть подходящим. Это ограничение может в конечном итоге зависеть от того, должны ли клоны достичь определенного размера, прежде чем они повлияют на здоровье. Уровень, на котором клон начинает оказывать потенциальное клиническое воздействие, является открытым вопросом, хотя уже есть данные, позволяющие предположить, что более крупные клоны оказывают большее влияние на здоровье.

Было показано, что наличие клонального гемопоэза / CHIP увеличивает риск рака крови и коррелирует с повышенным риском смертности в целом. Это верно как для клонального гематопоэза с известными кандидатами в драйверы, так и в случаях без таких драйверов.

Риск рака крови

Одна из областей здоровья, на которую, как было определено, определенно влияет CHIP, - это риск развития рака крови. В определенный год у крошечной части населения в целом разовьется гематологический рак, такой как миелодиспластический синдром (МДС) или ОМЛ; По оценкам, только 3-4 человека на 100 000 получат МДС в течение года, а у 4 человек на 100 000 разовьется AML. С CHIP риск приобретения гематологического злокачественного новообразования, такого как МДС или ОМЛ, увеличивается более чем в 10 раз. Несмотря на этот повышенный риск, люди с ЧИП по-прежнему имеют низкий общий риск развития рака крови, трансформация которых составляет всего 0,5–1,0% в год.

Сердечно-сосудистый риск

Вторая область здоровья, на которую может повлиять CHIP, - это риск сердечного приступа и инсульта . Сильная связь между CHIP и сердечным приступом / ишемическим инсультом была выявлена ​​в одном наборе генетических данных человека, где CHIP был более сильным предиктором сердечного приступа / инсульта, чем если бы пациент 1) был курильщиком, 2) имел гипертонию, 3) имел высокий холестерин или 4) лишний вес. В этом исследовании, которое показывает корреляцию, но не причинно-следственную связь, люди с CHIP в 2,3 раза чаще страдали от сердечного приступа или в 4,4 раза чаще, если частота вариантных аллелей в их крови была больше 0,10, чем в контрольной группе без CHIP. Также было обнаружено, что существует повышенный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с CHIP и получающих трансплантацию стволовых клеток самостоятельно. Идея о том, что CHIP играет причинную роль в сердечных приступах / инсультах у человека, была поддержана исследованием 2017 года, которое показало, что нарушение гена Tet2 CHIP у мышей причинно привело к ускоренному атеросклерозу, и это открытие на мышах было независимо подтверждено. Возможность соматических мутаций в крови, способствующих не только риску рака, но также сердечному приступу и инсульту, вызвала много дискуссий в научных публикациях высшего уровня, и большое многопрофильное исследование, опубликованное в 2017 году, по-видимому, подтверждает причинную связь между CHIP и сердечно-сосудистые заболевания у человека.

Сопутствующие заболевания

Помимо воздействия на тех, кто в противном случае считался бы здоровым, CHIP может иметь последствия при определенных заболеваниях. Было показано, что пациенты с ЧИП, которым проводят трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) в рамках лечения лимфомы, имеют худшие результаты, чем пациенты без ЧИП. Более плохой прогноз для этих пациентов связан как с увеличением числа миелоидных новообразований, связанных с последующей терапией, так и с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности.

Уход

В настоящее время нет методов лечения для замедления или нацеливания на мутации CHIP. Наряду с тем фактом, что прогрессирование от CHIP к явному гематологическому злокачественному новообразованию остается нечастым, медицинские эксперты выступают против превентивного скрининга на CHIP, но предлагают рутинное наблюдение за случайными обнаружениями CHIP.

Сопутствующие расстройства

Клональный гематопоэз иногда сравнивают с несвязанными заболеваниями крови, такими как моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) и моноклональный B-клеточный лимфоцитоз (MBL), с которыми он имеет сходство в своем очевидном праймировании для более запущенного гематологического заболевания в сочетании с отсутствием симптомов и в целом. низкий риск прогрессирования. Приобретение дополнительных мутаций может привести к трансформации CHIP в родственные заболевания крови MDS и AML .

Смотрите также

использованная литература