Белок-переносчик сложного эфира холестерина - Cholesteryl ester transfer protein
Белок- переносчик сложного эфира холестерина ( CETP ), также называемый белком-переносчиком липидов плазмы , представляет собой белок плазмы, который облегчает перенос сложных эфиров холестерина и триглицеридов между липопротеинами . Он собирает триглицериды из очень низкой плотности (ЛОНП) или хиломикрон и обменов их для холестериновых эфиров из липопротеинов высокой плотности (HDL), и наоборот. Однако в большинстве случаев CETP осуществляет гетерообмен, обменивая триглицерид на сложный холестериловый эфир или сложный эфир холестерила на триглицерид.
Генетика
СЕТР ген расположен на шестнадцатой хромосоме (16q21).
Белковая складка
Кристаллическая структура СЕТРА является то , что димер из двух трубчатых липидных (TULIP) связывающие домены. Каждый домен состоит из ядра из 6 элементов: 4 бета-листа, образующих расширенную суперспираль; 2 фланговых элемента, которые, как правило, включают некоторую альфа-спираль . Листы наматываются вокруг спиралей, образуя цилиндр 6 x 2,5 x 2,5 нм. CETP содержит два из этих доменов, которые взаимодействуют лицом к лицу через интерфейс, состоящий из 6 бета-листов , по 3 от каждого протомера . Такая же складка характерна для белков, индуцирующих бактериальную проницаемость (примеры: BPIFP1, BPIFP2, BPIFA3 и BPIFB4 ), белка переноса фосфолипидов ( PLTP ), а также белка длинного неба легких и назального эпителия (L-PLUNC) . Складка подобна внутриклеточным доменам SMP и возникла у бактерий. Кристаллическая структура CETP была получена с помощью связанных ингибиторов CETP . Однако это не сняло сомнений в том, действует ли CETP как липидная трубка или как челнок.
Роль в болезни
Редкие мутации, приводящие к снижению функции CETP, были связаны с ускоренным атеросклерозом . В противоположности этому , полиморфизм (I405V) из СЕТРА гена приводит к снижению уровней в сыворотке также был связан с исключительной долговечностью и метаболической реакцию на пищевое вмешательство. Однако эта мутация также увеличивает распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией . Мутация D442G, которая снижает уровни CETP и увеличивает уровни HDL, также увеличивает ишемическую болезнь сердца.
Элаидиновая кислота , основной компонент транс-жиров , увеличивает активность CETP.
Фармакология
Поскольку HDL может облегчить атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания , а некоторые болезненные состояния, такие как метаболический синдром, характеризуются низким уровнем HDL, фармакологическое ингибирование CETP изучается как метод повышения уровня HDL. Чтобы быть конкретным, в исследовании 2004 года было показано , что низкомолекулярный агент торцетрапиб увеличивает уровни ЛПВП, отдельно и со статином , и снижает уровень ЛПНП при совместном приеме со статином. Однако исследования сердечно-сосудистых конечных точек были в значительной степени разочаровывающими. Хотя они подтвердили изменение уровня липидов , большинство из них сообщили об увеличении артериального давления , отсутствии изменений в атеросклерозе и, в испытании комбинации торцетрапиба и аторвастатина , об увеличении сердечно-сосудистых событий и смертности.
Также изучалось соединение, родственное торцетрапибу, дальцетрапиб (исследовательское название JTT-705 / R1658), но испытания были прекращены. Он увеличивает уровень ЛПВП на 30% по сравнению с 60% при применении торцетрапиба. Два ингибитора CETP ранее находились в стадии разработки. Одним из них был анацетрапиб MK-0859 компании Merck , который в первоначальных исследованиях не повышал артериальное давление. В 2017 году от его разработки отказалась Merck . Другим был эвацетрапиб Эли Лилли, который не прошел 3-ю фазу испытаний.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Окадзима Ф (март 2002 г.). «[Распределение сфингозин-1-фосфата в липопротеинах плазмы и его роль в регуляции функций сосудистых клеток]». Танпакушицу Какусан Косо. Белок, нуклеиновая кислота, фермент . 47 (4 Suppl): 480–7. PMID 11915346 .
- Бартер П.Дж., Брюер Х.Б., Чепмен М.Дж., Хеннекенс СН, Рейдер-ди-джей, Талл А.Р. (февраль 2003 г.). «Белок-переносчик эфира холестерина: новая мишень для повышения уровня ЛПВП и ингибирования атеросклероза» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 23 (2): 160–7. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000054658.91146.64 . PMID 12588754 .
- Dallinga-Thie GM, Dullaart RP, van Tol A (июнь 2007 г.). «Согласованные действия белка-переносчика эфира холестерина и белка-переносчика фосфолипидов при диабете 2 типа: эффекты аполипопротеинов». Текущее мнение в липидологии . 18 (3): 251–7. DOI : 10.1097 / MOL.0b013e3280e12685 . PMID 17495597 . S2CID 20012553 .
внешние ссылки
- Холестерин + сложный эфир + переносчик + белки по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)