Иммунология рака - Cancer immunology

Связанные с опухолью иммунные клетки в опухолевом микроокружении (TME) моделей рака молочной железы

Иммунология рака - это междисциплинарный раздел биологии, который занимается пониманием роли иммунной системы в прогрессировании и развитии рака ; Наиболее известным применением является иммунотерапия рака , при которой иммунная система используется для лечения рака. Рак иммунологический и immunoediting основаны на защите от развития опухолей у животных систем и (II) идентификации мишеней для иммунного распознавания рака человека.

Определение

Иммунология рака - это междисциплинарный раздел биологии, изучающий роль иммунной системы в прогрессировании и развитии рака ; Наиболее известное применение - иммунотерапия рака , когда иммунная система используется для лечения рака. Иммунологический надзор за раком - это теория, сформулированная в 1957 году Бернетом и Томасом, которые предположили, что лимфоциты действуют как дозорные при распознавании и устранении непрерывно возникающих, возникающих трансформированных клеток. Иммунологический надзор за раком, по-видимому, является важным процессом защиты хозяина, который снижает частоту рака за счет ингибирования канцерогенеза и поддержания нормального клеточного гомеостаза . Также было высказано предположение, что иммунный надзор в первую очередь функционирует как компонент более общего процесса иммуноредактирования рака.

Опухолевые антигены

Основная статья: Опухолевый антиген

Опухоли могут экспрессировать опухолевые антигены, которые распознаются иммунной системой и могут вызывать иммунный ответ. Эти опухолевые антигены представляют собой TSA (опухолеспецифический антиген) или TAA (опухолевый антиген).

Опухолево-специфический

Опухолевые антигены (TSA) - это антигены, которые встречаются только в опухолевых клетках. TSA могут быть продуктами онковирусов, таких как белки E6 и E7 вируса папилломы человека , встречающиеся при карциноме шейки матки , или белок EBNA-1 EBV , встречающийся в клетках лимфомы Беркитта . Другим примером TSA являются аномальные продукты мутировавших онкогенов (например, белка Ras ) и антионкогенов (например, p53 ).

Опухолевые антигены

Связанные с опухолью антигены (ТАА) присутствуют в здоровых клетках, но по некоторым причинам они также встречаются в опухолевых клетках. Однако они различаются по количеству, месту или временному периоду выражения. Онкофетальные антигены представляют собой ассоциированные с опухолью антигены, экспрессируемые эмбриональными клетками и опухолями. Примерами онкофетальных антигенов являются AFP (α-фетопротеин), продуцируемый гепатоцеллюлярной карциномой , или CEA (карциноэмбриональный антиген), возникающий при раке яичников и толстой кишки. Более ассоциированными с опухолью антигенами являются HER2 / neu, EGFR или MAGE-1.

Иммуноредактирование

Иммуноредактирование рака - это процесс, при котором иммунная система взаимодействует с опухолевыми клетками. Он состоит из трех фаз: устранение, равновесие и побег. Эти фазы часто называют «тремя Э» иммуноредактирования рака. В иммуноредактировании участвуют как адаптивная, так и врожденная иммунная система .

В фазе элиминации иммунный ответ приводит к разрушению опухолевых клеток и, следовательно, к подавлению опухоли. Однако некоторые опухолевые клетки могут получить больше мутаций, изменить свои характеристики и ускользнуть от иммунной системы. Эти клетки могут войти в фазу равновесия, в которой иммунная система не распознает все опухолевые клетки, но в то же время опухоль не растет. Это состояние может привести к фазе бегства, в которой опухоль приобретает доминирование над иммунной системой, начинает расти и устанавливает иммуносупрессивную среду.

В результате иммуноредактирования клоны опухолевых клеток, менее чувствительные к иммунной системе, со временем приобретают доминирующее положение в опухоли, поскольку распознанные клетки удаляются. Этот процесс можно считать сродни дарвиновской эволюции, когда клетки, содержащие проонкогенные или иммуносупрессивные мутации, выживают, чтобы передать свои мутации дочерним клеткам, которые сами могут мутировать и подвергаться дальнейшему селективному давлению. В результате опухоль состоит из клеток с пониженной иммуногенностью и с трудом поддается устранению. Было доказано, что это явление происходит в результате иммунотерапии онкологических больных.

Механизмы уклонения от опухоли

Множество факторов определяют, будут ли опухолевые клетки устранены иммунной системой или не будут обнаружены. Во время фазы элиминации иммунные эффекторные клетки, такие как CTL и NK-клетки, с помощью дендритных и CD4 + T-клеток способны распознавать и уничтожать опухолевые клетки.
  • CD8 + цитотоксические Т-клетки являются фундаментальным элементом противоопухолевого иммунитета. Их рецепторы TCR распознают антигены, представленные MHC класса I, и при связывании Tc-клетки запускают свою цитотоксическую активность. MHC I присутствует на поверхности всех ядерных клеток. Однако некоторые раковые клетки снижают экспрессию MHC I и избегают обнаружения цитотоксическими Т-клетками. Это можно сделать путем мутации гена MHC I или снижения чувствительности к IFN-γ (который влияет на поверхностную экспрессию MHC I). Опухолевые клетки также имеют дефекты в пути презентации антигена, что приводит к подавлению экспрессии опухолевых антигенов. Например, дефекты в Transporter связаны с процессингом антигена (TAP) или Tapasin . С другой стороны, полная потеря MHC I является триггером для NK-клеток . Таким образом, опухолевые клетки поддерживают низкую экспрессию MHC I.
  • Другой способ избежать цитотоксических Т-клеток - это прекратить экспрессию молекул, необходимых для совместной стимуляции цитотоксических Т-клеток, таких как CD80 или CD86 .
  • Опухолевые клетки экспрессируют молекулы, вызывающие апоптоз или ингибирующие Т-лимфоциты :
    • Экспрессия FasL на своей поверхности, опухолевые клетки могут вызывать апоптоз Т-лимфоцитов за счет взаимодействия FasL-Fas.
    • Экспрессия PD-L1 на поверхности опухолевых клеток приводит к подавлению Т-лимфоцитов за счет взаимодействия PD1 -PD-L1.
  • Опухолевые клетки приобрели устойчивость к эффекторным механизмам NK и цитотоксических CD8 + Т-клеток :

Микросреда опухоли

Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанного с раком груди

Методы иммуномодуляции

Иммунная система играет ключевую роль в борьбе с раком. Как описано выше в механизмах уклонения от опухоли, опухолевые клетки модулируют иммунный ответ в свою пользу. Можно улучшить иммунный ответ, чтобы повысить иммунитет против опухолевых клеток.

  • моноклональные антитела против CTLA4 и PD-1 называются ингибиторами иммунных контрольных точек :
    • CTLA-4 представляет собой рецептор, активированный на мембране активированных Т-лимфоцитов, взаимодействие CTLA-4 с CD80 / 86 приводит к отключению Т-лимфоцитов. Блокируя это взаимодействие с моноклональным антителом против CTLA-4, мы можем усилить иммунный ответ. Примером одобренного препарата является ипилимумаб .
    • PD-1 также является рецептором с повышенной регуляцией на поверхности Т-лимфоцитов после активации. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 приводит к выключению или апоптозу . PD-L1 - это молекулы, которые могут продуцироваться опухолевыми клетками. Моноклональное антитело против PD-1 блокирует это взаимодействие, что приводит к улучшению иммунного ответа в CD8 + Т-лимфоцитах. Примером одобренного лекарства от рака является ниволумаб .
    • Т-клетка химерного антигенного рецептора
      • Эти рецепторы CAR представляют собой генно-инженерные рецепторы со специфическими участками связывания с внеклеточными опухолями и внутриклеточным сигнальным доменом, который обеспечивает активацию Т-лимфоцитов.
    • Вакцина против рака

Отношение к химиотерапии

Основная статья: иммунотерапия рака

Обейд и др. исследовали, как индукция гибели иммуногенных раковых клеток должна стать приоритетом химиотерапии рака. Он рассуждал, что иммунная система сможет сыграть роль через «эффект свидетеля» в уничтожении устойчивых к химиотерапии раковых клеток. Однако по-прежнему необходимы обширные исследования того, как запускается иммунный ответ против умирающих опухолевых клеток.

Специалисты в этой области выдвинули гипотезу, что «апоптотическая гибель клеток слабо иммуногенна, тогда как некротическая гибель клеток действительно иммуногенна». Возможно, это связано с тем, что раковые клетки, уничтожаемые путем гибели некротических клеток, вызывают иммунный ответ, заставляя дендритные клетки созревать из-за стимуляции воспалительного ответа. С другой стороны, апоптоз связан с небольшими изменениями внутри плазматической мембраны, в результате чего умирающие клетки становятся привлекательными для фагоцитарных клеток. Однако многочисленные исследования на животных показали превосходство вакцинации апоптотическими клетками по сравнению с некротическими клетками в индукции противоопухолевого иммунного ответа.

Таким образом, Obeid et al. предполагают, что способ гибели раковых клеток во время химиотерапии жизненно важен. Антрациклины создают благоприятную иммуногенную среду. Исследователи сообщают, что при уничтожении раковых клеток с помощью этого агента стимулируется захват и презентация антигенпредставляющими дендритными клетками, что позволяет Т-клеточный ответ, который может уменьшить опухоль. Следовательно, активация Т-клеток, убивающих опухоль, имеет решающее значение для успеха иммунотерапии.

Однако пациенты с запущенным раком и иммуносупрессией поставили исследователей перед дилеммой относительно того, как активировать свои Т-клетки. То, как дендритные клетки хозяина реагируют и поглощают опухолевые антигены, чтобы представить их CD4 + и CD8 + Т-клеткам, является ключом к успеху лечения.

Смотрите также

Рекомендации