Пептид, родственный гену кальцитонина - Calcitonin gene-related peptide

Полипептид альфа, родственный кальцитонину
Идентификаторы
Условное обозначение КАЛКА
Альт. символы CALC1
Ген NCBI 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Прочие данные
Locus Chr. 11 п. 15.2
Полипептид, родственный кальцитонину, бета
Идентификаторы
Условное обозначение CALCB
Альт. символы CALC2
Ген NCBI 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Прочие данные
Locus Chr. 11 п.14.2-п12

Кальцитонин ген-родственный пептид ( CGRP ) является членом кальцитонина семейства пептидов , состоящих из кальцитонина, амилиной, адреномедуллиной, адреномедуллин 2 (интермедин) и кальцитонин-рецептор-стимулирующий пептид. Кальцитонин в основном вырабатывается С-клетками щитовидной железы, в то время как CGRP секретируется и хранится в нервной системе. Этот пептид у человека существует в двух формах: CGRP альфа (α-CGRP или CGRP I) и бета CGRP (β-CGRP или CGRP II). α-CGRP представляет собой нейропептид из 37 аминокислот и образуется путем альтернативного сплайсинга гена кальцитонина / CGRP, расположенного на хромосоме 11 . β-CGRP менее изучен. У человека β-CGRP отличается от α-CGRP тремя аминокислотами и кодируется отдельным соседним геном. Семейство CGRP включает кальцитонин (CT), адреномедуллин (AM) и амилин (AMY).

Функция

CGRP продуцируется как в периферических, так и в центральных нейронах . Это мощный пептидный вазодилататор, который может передавать болевые ощущения . В спинном мозге функция и экспрессия CGRP могут различаться в зависимости от места синтеза. CGRP образуется в основном из клеточных тел моторных нейронов при синтезе в вентральном роге спинного мозга и может способствовать регенерации нервной ткани после травмы. И наоборот, CGRP происходит из ганглия задних корешков при синтезе в заднем роге спинного мозга и может быть связан с передачей боли. В сосудистой системе тройничного нерва тела клеток тройничного ганглия являются основным источником CGRP. Считается, что CGRP играет роль в сердечно-сосудистом гомеостазе и ноцицепции. В сердце CGRP действует хронотропно , увеличивая частоту сердечных сокращений. Помимо этих атрибутов, известно, что CGRP модулирует вегетативную нервную систему и играет роль в приеме пищи.

CGRP оказывает умеренное влияние на гомеостаз кальция по сравнению с его обширным действием в других областях, таких как вегетативная нервная система.

Аппетит

Как нейропептид, CGRP действует как подавитель аппетита и способствует секреции желудочного сока. Он также функции температурного гомеостаза , увеличивает частоту сердечных сокращений, а также играет роль в освобождении гормонов гипофиза в паракринной образом. Из-за этих характеристик было сказано, что CGRP действует больше как нейротрансмиттер, чем как гормон.

Мобилизация стволовых клеток

CGRP играет роль в мобилизации стволовых клеток человека. В исследованиях, проведенных в течение последних пяти лет, лечение CGRP привело к значительному увеличению уровней CGRP во внеклеточной жидкости костного мозга и значительному увеличению количества HSC, мобилизованных G-CSF. Результаты, выполненные в разных экспериментах одной и той же исследовательской группой, привели к выводу, что G-CSF-индуцированная мобилизация HSC регулируется нейропептидом CGRP, полученным из ноцицепторного нерва. Этот пептид проявляет свой эффект на мобилизацию HSC посредством пути Ramp 1.

Рецепторы

CGRP опосредует свои эффекты через гетеромерный рецептор, состоящий из рецептора, связанного с G-белком, называемого рецептором кальцитонина ( CALCRL ), и белка, модифицирующего активность рецептора ( RAMP1 ). Рецепторы CGRP обнаружены по всему телу, что позволяет предположить, что белок может модулировать множество физиологических функций во всех основных системах (например, дыхательной , эндокринной , желудочно-кишечной , иммунной и сердечно-сосудистой ). Внеклеточная петля номер 2 является фундаментальной для индуцированной лигандом активации с ключевыми взаимодействиями R274 / Y278 / D280 / W283.

Регулирование

Регулирование гена пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), частично контролируется экспрессией сигнального пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) , цитокинов, таких как TNFα и iNOS .

5HT1 рецепторов агонисты , такие как суматриптан , увеличивают внутриклеточный кальций, которые вызывают уменьшается в промоторной активности CGRP.

Рецептор CGRP находится в миелинизированном аксоне A-волокон, который необходим для специфичности лиганда и функции рецептора. Рецептор CGRP имеет три субъединицы: белок 1, модифицирующий активность рецептора (RAMP1), кальцитонин-подобный рецептор (CLR) и белок компонента рецептора (RCP). Сложным центральным рецептором является рецептор, связанный с G-белком, рецептор кальцитонина, подобный рецептору (CALCRL), который необходим для CGRP и адреномедуллина (рецепторы AM). Для функции CGRP CALCRL должен совпадать с RAMP1, где расположен лиганд-связывающий домен CGRP. Он также включает два цитоплазматических белка, которые связываются с CALCRL-RAMP1 для формирования передачи сигнала. CALCRL содержит субъединицу Gα, которая активирует аденилатциклазу и цАМФ-зависимые сигнальные пути. Рецептор-опосредованная трансдукция увеличивает внутриклеточный цАМФ, активирующий протеинкиназу А, что приводит к фосфорилированию нескольких мишеней, включая калий-чувствительные АТФ-каналы (КАТФ-каналы), киназы, связанные с внеклеточными сигналами, и факторы транскрипции, такие как цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок. (CREB). В гладких мышцах нервно-сосудистой области повышение уровня цАМФ при активации CGRP приводит к расширению кровеносных сосудов. Хроническое воздействие CGRP вызывает деградацию лизосом.

Исследовать

Дополнительная информация: антагонист рецепторов пептидов, связанных с геном кальцитонина

Сообщалось о повышенных уровнях CGRP у пациентов с мигренью и расстройством височно-нижнечелюстного сустава, а также с множеством других заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертония и сепсис.

Появляется все больше доказательств того, что CGRP может быть полезным для предотвращения развития гипертонии и сердечно-сосудистых патологий, связанных с гипертонией. Профилактическая терапия пептидами, связанными с геном кальцитонина (CGRP), может иметь неизвестные последствия для фертильности у женщин детородного возраста. Это вызывает особую озабоченность, поскольку женщины (16,6%) более генетически предрасположены к мигрени, чем мужчины (7,5%).

Доклинические данные свидетельствуют о том, что во время мигрени активированные первичные сенсорные нейроны (менингеальные ноцицепторы) в ганглии тройничного нерва высвобождают CGRP из своих периферически выступающих нервных окончаний, расположенных в мозговых оболочках . Затем этот CGRP связывается и активирует рецепторы CGRP, расположенные вокруг менингеальных сосудов, вызывая вазодилатацию, дегрануляцию тучных клеток и экстравазацию плазмы . Наблюдения за людьми дополнительно подтвердили роль CGRP в патофизиологии мигрени. Активация первичных сенсорных нейронов в сосудистой системе тройничного нерва у человека может вызывать высвобождение CGRP. Во время некоторых приступов мигрени повышенные концентрации CGRP могут быть обнаружены как в слюне, так и в плазме, взятой из внешней яремной вены. Кроме того, внутривенное введение альфа-CGRP может вызывать головную боль у людей, предрасположенных к мигрени.

Лекарства

Сейчас на рынке появляются новые лекарства, которые содержат антитела либо против самого CGRP, либо против его рецептора . Они называются моноклональными антителами (MAB) и представляют собой большие молекулы, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер . Как правило, они не метаболизируются в печени и оказывают незначительное прямое влияние на метаболизм более традиционных низкомолекулярных препаратов. Они также имеют относительно длительный период полураспада в организме, но их следует вводить парентерально (предпочтительно путем инъекций) из-за очень плохой абсорбции из пищеварительного тракта. Они доказали свою эффективность у людей, которые испытывают мигренозные головные боли как с аурой, так и без нее, как эпизодические, так и хронические. Это первый класс профилактических препаратов, изначально разработанный и одобренный для людей с мигренью. Моноклональный означает, что все антитела сделаны из одного и того же генетического материала, хотя разные МАВ могут происходить из разных источников, например, из клеток яичников хомячка, из дрожжевых клеток или из культур гуманизированных клеток. Антитела также изготавливаются повторно, чтобы сделать их все идентичными, что приводит к сложным и относительно дорогостоящим производственным линиям. Антитела - это белки, которые противодействуют или мешают очень специфическим частям другого белка или участку, где белок должен связываться с рецептором. Чаще всего используется для предотвращения или борьбы с инфекциями.

Первый, одобренный FDA, называется эренумаб (торговое название Aimovig), производимый фармацевтическими компаниями Amgen and Novartis. Он взаимодействует с рецептором CGRP. Его вводят один раз в месяц в дозе 70 или 140 мг. Сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов (большинство из которых связано с реакциями в месте инъекции), и у пациентов отмечалось значительное снижение частоты мигрени.

Второй, одобренный FDA, называется фреманезумаб (торговое название Ajovy), производимый фармацевтической компанией Teva. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его можно проводить ежемесячно или каждые три месяца, предоставляя пользователям возможность выбора. Испытания показали уменьшение количества дней мигрени более чем на 50% у тех, кто ответил. Во время испытаний было несколько значительных побочных эффектов, большинство из которых были связаны с реакциями в месте инъекции.

Третий препарат, одобренный FDA, называется галканезумаб (торговое название Emgality), производится компанией Eli Lilly. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его вводят один раз в месяц, после первого месяца - двойную дозу. Основные побочные эффекты - реакции в месте инъекции.

Утвержденный FDA в феврале 2020 года, уброгепант - это пероральный препарат, производимый компанией Allergan.

Также в феврале 2020 года одобрено FDA, эптинезумаб (Vyepti) - это внутривенное профилактическое средство от мигрени, производимое Lundbeck.

использованная литература

внешние ссылки