ПТГС1 - PTGS1
Циклооксигеназы 1 ( ЦОГ-1 ), также известные как простагландин G / H - синтазы 1 , простагландин-синтазы эндопероксид 1 или простагландин Н2 - синтазы 1 , является ферментом , который у человека кодируется PTGS1 геном . У человека это одна из двух циклооксигеназ .
История
Циклооксигеназа (ЦОГ) является центральным ферментом в пути биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты . Этот белок был выделен более 40 лет назад и клонирован в 1988 году.
Ген и изоферменты
Есть два изофермента ЦОГ, кодируемых разными генными продуктами: конститутивный ЦОГ-1 (этот фермент) и индуцибельный ЦОГ-2 , которые различаются по регуляции экспрессии и тканевого распределения. Экспрессия этих двух транскриптов по-разному регулируется соответствующими цитокинами и факторами роста . Этот ген кодирует ЦОГ-1, который регулирует ангиогенез в эндотелиальных клетках. ЦОГ-1 также участвует в передаче клеточных сигналов и поддержании тканевого гомеостаза . Вариант сплайсинга СОХ-1, названный СОХ-3, был идентифицирован в ЦНС собак, но не приводит к появлению функционального белка у людей. Также были обнаружены два более мелких белка, производных от COX-1 (частичные белки COX-1 PCOX-1A и PCOX-1B), но их точная роль еще не описана.
Функция
Простагландина -endoperoxide - синтазы (PTGS), также известные как циклооксигеназы (COX), является ключевым ферментом в простагландине биосинтеза. Он превращает свободную арахидоновую кислоту, высвобождаемую из мембранных фосфолипидов в сайте связывания сложного эфира sn-2 за счет ферментативной активности фосфолипазы A2, в простагландин (PG) H2. В реакции задействованы как циклооксигеназа ( диоксигеназа ), так и гидропероксидаза ( пероксидаза ). Активность циклооксигеназы включает две молекулы кислорода в субстраты арахидоновой кислоты или альтернативных полиненасыщенных жирных кислот, таких как линолевая кислота и эйкозапентаеновая кислота . При метаболизме арахидоновой кислоты образуется лабильный промежуточный пероксид PGG2 , который восстанавливается до соответствующего спирта PGH2 за счет гидропероксидазной активности фермента.
При метаболизме арахидоновой кислоты в основном до PGG2, ЦОГ-1 также превращает эту жирную кислоту в небольшие количества рацемической смеси 15-гидроксикозатетраеновых кислот (т.е. 15-HETE), состоящей из ~ 22% 15 ( R ) -HETE и ~ 78%. Стереоизомеры 15 ( S ) -HETE, а также небольшое количество 11 ( R ) -HETE. Два стереоизомера 15-HETE обладают внутренней биологической активностью, но, что, возможно, более важно, могут далее метаболизироваться до основного класса противовоспалительных агентов - липоксинов . Кроме того, PGG2 и PGH2 перегруппировываются неферментативно в смесь 12-гидроксигептадекатриеновых кислот, а именно 12- (S) -гидрокси-5Z, 8E, 10E-гептадекатриеновая кислота (т.е. 12-HHT) и 12- (S) -гидрокси-5Z, 8Z, 10E-гептадекатриеновая кислота плюс малонилдиальдегид . и может метаболизироваться CYP2S1 до 12-HHT (см. 12-гидроксигептадекатриеновая кислота ). Эти альтернативные метаболиты ЦОГ-1 могут способствовать его активности.
ЦОГ-1 способствует выработке естественной слизистой оболочки, которая защищает внутреннюю часть желудка и способствует снижению секреции кислоты и снижению содержания пепсина. ЦОГ-1 обычно присутствует в различных частях тела, включая не только желудок, но и любой участок воспаления.
Клиническое значение
ЦОГ-1 подавляется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как аспирин . Тромбоксан А2 , основной продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, вызывает агрегацию тромбоцитов. Ингибирования ЦОГ-1 достаточно, чтобы объяснить, почему низкие дозы аспирина эффективны для уменьшения сердечных приступов.
Смотрите также
- Арахидоновая кислота
- Циклооксигеназа
- Циклооксигеназа 2
- НПВП
- Открытие и разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2
- Селективный ингибитор ЦОГ-2
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ричардс Дж. А., Буревестник Т. А., Брюггемайер Р. В. (февраль 2002 г.). «Сигнальные пути, регулирующие ароматазу и циклооксигеназу в нормальных и злокачественных клетках груди». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 80 (2): 203–12. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00187-X . PMID 11897504 . S2CID 12728545 .
- Ву Т, Ву Х, Ван Дж, Ван Дж (2011). «Экспрессия и клеточная локализация циклооксигеназ и простагландин E-синтаз в геморрагическом мозге» . Журнал нейровоспаления . 8 : 22. DOI : 10,1186 / 1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
- Джайн С., Хури FR, Шин Д.М. (2004). «Профилактика рака головы и шеи: современное состояние и перспективы на будущее». Актуальные проблемы рака . 28 (5): 265–86. DOI : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Bingham S, Beswick PJ, Blum DE, Gray NM, Chessell IP (октябрь 2006 г.). «Роль пути цилооксигеназы в ноцицепции и боли». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 17 (5): 544–54. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2006.09.001 . PMID 17071117 .
- Диас А., Регинато А.М., Хименес С.А. (май 1992 г.). «Альтернативный сплайсинг мРНК простагландин G / H синтазы человека и доказательства дифференциальной регуляции полученных транскриптов путем трансформации фактора роста бета 1, интерлейкина 1 бета и фактора некроза опухоли альфа» . Журнал биологической химии . 267 (15): 10816–22. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 50092-8 . PMID 1587858 .
- Такахаши Ю., Уэда Н., Ёсимото Т., Ямамото С., Ёкояма С., Мията А., Танабэ Т., Фьюз I, Хаттори А., Шибата А. (январь 1992 г.). «Иммуноаффинная очистка и клонирование кДНК простагландин эндопероксидсинтазы тромбоцитов человека (циклооксигеназа)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 182 (2): 433–8. DOI : 10.1016 / 0006-291X (92) 91750-K . PMID 1734857 .
- Вейн Дж. Р., Митчелл Дж. А., Эпплтон И., Томлинсон А., Бишоп-Бейли Д., Крокстол Дж., Уиллоуби Д. А. (март 1994 г.). «Индуцируемые изоформы циклооксигеназы и синтазы оксида азота при воспалении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (6): 2046–50. Bibcode : 1994PNAS ... 91.2046V . DOI : 10.1073 / pnas.91.6.2046 . PMC 43306 . PMID 7510883 .
- Моллаче В., Коласанти М., Родино П., Лауро Г. М., Нистико Г. (август 1994 г.). «Покрывающий ВИЧ гликопротеин-зависимый простагландин E2 gp 120 высвобождение человеческими культивируемыми клетками астроцитомы регулируется образованием оксида азота». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 203 (1): 87–92. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.2152 . PMID 7521167 .
- Иноуэ Х, Йокояма С., Хара С., Тон Й, Танабэ Т (октябрь 1995 г.). «Транскрипционная регуляция гена простагландин-эндопероксидсинтазы-2 человека липополисахаридом и сложным форболовым эфиром в эндотелиальных клетках сосудов. Участие как ядерного фактора для сайта экспрессии интерлейкина-6, так и элемента ответа цАМФ» . Журнал биологической химии . 270 (42): 24965–71. DOI : 10.1074 / jbc.270.42.24965 . PMID 7559624 .
- Рен Й, Луз-Митчелл Д.С., Кульмач Р.Дж. (февраль 1995 г.). «Простагландин H-синтаза-1: оценка функции С-конца». Архивы биохимии и биофизики . 316 (2): 751–7. DOI : 10.1006 / abbi.1995.1100 . PMID 7864630 .
- Пико Д., Лолл П.Дж., Гаравито Р.М. (январь 1994 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура мембранного белка простагландин Н2 синтазы-1». Природа . 367 (6460): 243–9. Bibcode : 1994Natur.367..243P . DOI : 10.1038 / 367243a0 . PMID 8121489 . S2CID 4340064 .
- Косака Т., Мията А., Ихара Х., Хара С., Сугимото Т., Такеда О, Такахаши Е., Танабе Т. (май 1994 г.). «Характеристика человеческого гена (PTGS2), кодирующего простагландин-эндопероксидсинтазу 2». Европейский журнал биохимии / FEBS . 221 (3): 889–97. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18804.x . PMID 8181472 .
- Отто Дж. К., ДеВитт Д. Л., Смит В. Л. (август 1993 г.). «N-гликозилирование простагландин-эндопероксидсинтаз-1 и -2 и их ориентация в эндоплазматическом ретикулуме» . Журнал биологической химии . 268 (24): 18234–42. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 46835-9 . PMID 8349699 .
- O'Neill GP, Ford-Hutchinson AW (сентябрь 1993 г.). «Экспрессия мРНК циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в тканях человека» . Письма FEBS . 330 (2): 156–60. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80263-T . PMID 8365485 . S2CID 26397839 .
- Corasaniti MT, Melino G, Navarra M, Garaci E, Finazzi-Agrò A, Nisticò G (сентябрь 1995 г.). «Гибель культивируемых клеток нейробластомы человека, индуцированная gp120 ВИЧ-1, предотвращается антагонистами рецептора NMDA и ингибиторами оксида азота и циклооксигеназы». Нейродегенерация . 4 (3): 315–21. DOI : 10.1016 / 1055-8330 (95) 90021-7 . PMID 8581564 .
- Баллиф Б.А., Минчек Н.В., Барратт Дж. Т., Уилсон М.Л., Симмонс Д.Л. (май 1996 г.). «Взаимодействие циклооксигеназ с белком, связанным с апоптозом и аутоиммунитетом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (11): 5544–9. Bibcode : 1996PNAS ... 93.5544B . DOI : 10.1073 / pnas.93.11.5544 . PMC 39283 . PMID 8643612 .
- Hla T (январь 1996 г.). «Молекулярная характеристика изоформы 5,2 КБ транскрипта человеческой циклооксигеназы-1». Простагландины . 51 (1): 81–5. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (95) 00158-1 . PMID 8900446 .
- Махида Ю.Р., Бельтингер Дж., Мах С., Гёке М., Грей Т., Подольский Д.К., Хоуки С.Дж. (декабрь 1997 г.). «Субэпителиальные миофибробласты толстой кишки взрослого человека экспрессируют белки внеклеточного матрикса и циклооксигеназы-1 и -2». Американский журнал физиологии . 273 (6, часть 1): G1341-8. DOI : 10.1152 / ajpgi.1997.273.6.G1341 . PMID 9435560 .
- Цудзи М., Кавано С., Цудзи С., Саваока Х., Хори М., Дюбуа Р. Н. (май 1998 г.). «Циклооксигеназа регулирует ангиогенез, индуцированный клетками рака толстой кишки» . Cell . 93 (5): 705–16. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81433-6 . PMID 9630216 . S2CID 12704830 .