Апелин - Apelin
Апелин (также известный как APLN ) представляет собой пептид, который у человека кодируется геном APLN . Апелин является одним из двух эндогенных лигандов рецептора APJ, связанного с G-белком, который экспрессируется на поверхности некоторых типов клеток. Он широко экспрессируется в различных органах, таких как сердце, легкие, почки, печень, жировая ткань , желудочно-кишечный тракт , мозг, надпочечники, эндотелий и плазма человека .
Открытие
Апелин - это пептидный гормон, который был идентифицирован в 1998 году Масахико Фуджино и его коллегами из Университета Гумма и фармацевтической компании Такеда . В 2013 году Бруно Реверсейд обнаружил , что второй пептидный гормон под названием Elabela также действует как эндогенный лиганд для APLNR .
Биосинтез
Ген апелина кодирует пре-пропротеин из 77 аминокислот с сигнальным пептидом в N-концевой области. После транслокации в эндоплазматический ретикулум и расщепления сигнального пептида пропротеин из 55 аминокислот может генерировать несколько активных фрагментов: пептид из 36 аминокислот, соответствующий последовательности 42-77 (апелин 36), пептид из 17 аминокислот, соответствующий последовательность 61-77 (апелин 17) и пептид из 13 аминокислот, соответствующий последовательности 65-77 (апелин 13). Этот последний фрагмент также может подвергаться пироглутамилированию на уровне своего N-концевого остатка глутамина. Однако наличие и / или концентрации этих пептидов в плазме человека были поставлены под сомнение. Недавно в бычьем молозиве было идентифицировано 46 различных пептидов апелина в диапазоне от апелина 55 (проапелин) до апелина 12, включая усеченные изоформы C-ter.
Физиологические функции
Сайты экспрессии рецепторов связаны с различными функциями, которые выполняет апелин в организме.
Сосудистый
Сосудистая экспрессия рецептора участвует в контроле артериального давления, и его активация способствует образованию новых кровеносных сосудов ( ангиогенез ). Гипотензивный эффект результатов апелины от активации рецепторов экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток . Эта активация вызывает высвобождение NO, мощного вазодилататора, который вызывает расслабление гладкомышечных клеток стенки артерии. Исследования, проведенные на мышах, лишенных гена рецептора апелина, показали, что существует баланс между передачей сигналов ангиотензина II , который увеличивает кровяное давление, и передачей сигналов апелина, что снижает кровяное давление. Развитие кровеносных сосудов активности является следствием апелин действием на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Апелин активируется внутри каскадов клеточной трансдукции (ERK, Akt и фосфорилирование p70S6киназы), которые приводят к пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых кровеносных сосудов. Нокаут гена апелина связан с задержкой развития сосудистой сети сетчатки.
Сердечный
Рецептор апелина экспрессируется на ранней стадии эмбрионального развития сердца, где он регулирует миграцию клеток-предшественников, которым суждено дифференцироваться в кардиомиоциты , сократительные клетки сердца. Его экспрессия также обнаруживается в кардиомиоцитах взрослых, где апелин ведет себя как один из самых мощных стимуляторов сердечной сократимости. У пожилых мышей с нокаутом апелина развивается прогрессирующее нарушение сердечной сократимости. Апелин действует как медиатор контроля сердечно-сосудистой системы, в том числе кровяного давления и кровотока. Это один из наиболее эффективных стимуляторов сократимости сердца, который был выявлен, и играет роль в ремоделировании сердечной ткани. Уровни апелина повышены в левом желудочке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а также у пациентов с хроническим заболеванием печени .
Упражнение
Показано, что концентрация апелина в плазме увеличивается во время физических упражнений. Парадоксально, но экзогенный апелин у здоровых добровольцев снижал пиковый уровень VO2 в тесте на выносливость.
Головной мозг
Рецептор апелина также экспрессируется в нейронах областей мозга, участвующих в регулировании потребления воды и пищи. Инъекция апелина увеличивает потребление воды, а апелин снижает секрецию гипоталамуса антидиуретического гормона вазопрессина . Этот диуретический эффект апелина в сочетании с его гипотензивным действием участвует в гомеостатической регуляции жидкости в организме. Апелин также обнаруживается в областях мозга, контролирующих аппетит, но его влияние на прием пищи очень противоречиво.
Жировая ткань
Апелин экспрессируется и секретируется адипоцитами , и его продукция увеличивается во время дифференцировки адипоцитов и стимулируется инсулином . Большинство людей с ожирением имеют повышенный уровень инсулина, что может быть причиной того, что люди с ожирением, как сообщается, также имеют повышенный уровень апелина.
Пищеварительный
Рецептор апелина экспрессируется в нескольких типах клеток желудочно-кишечного тракта : энтерохромафиноподобных клетках желудка ; неизвестные клетки эндокринной поджелудочной железы , эпителиальные клетки толстой кишки . В желудке активация рецепторов на энтерохромаффиноподобных клетках апелином, секретируемым париетальными клетками, может ингибировать высвобождение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками, что, в свою очередь, снижает секрецию кислоты париетальными клетками. В поджелудочной железе апелин подавляет секрецию инсулина, вызванную глюкозой. Это ингибирование показывает функциональную взаимозависимость между передачей сигналов апелина и инсулином, наблюдаемую на уровне адипоцитов, где инсулин стимулирует продукцию апелина. Недавно экспрессия рецепторов была обнаружена также в клетках скелетных мышц. Его активация участвует в захвате глюкозы и участвует в контроле гликемии уровня глюкозы в крови .
Кость
Экспрессия рецепторов также наблюдается на поверхности остеобластов, клеток-предшественников, участвующих в формировании костей.
Старение мышц
Экспрессия мышечного апелина снижается с возрастом у грызунов и людей. Добавляя к старым мышам экзогенный апелин, Седрик Дрей, Филипп Вале и их коллеги продемонстрировали, что пептид способен стимулировать мышечную гипертрофию и, следовательно, вызывать увеличение силы. Это исследование также продемонстрировало, что апелин воздействует на мышечные клетки во время старения различными дополнительными путями: он действует на метаболизм мышц, активируя AMPK-зависимый биогенез митохондрий, он способствует аутофагии и уменьшает воспаление у старых мышей. Более того, рецептор апелина также присутствует на мышечных стволовых клетках и способствует пролиферации in vitro и in vivo и дифференцировке этих клеток в зрелые мышечные клетки, участвующие в регенерации мышц. Наконец, мышечный апелин можно использовать в качестве биомаркера успеха физических упражнений у пожилых людей, поскольку его производство коррелирует с пользой от хронических физических упражнений у пожилых людей.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ли Д.К., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф. (2006). «Раскрытие роли системы апелина: перспективные терапевтические применения при сердечной недостаточности и ожирении». Trends Pharmacol. Sci . 27 (4): 190–4. DOI : 10.1016 / j.tips.2006.02.006 . PMID 16530855 .
- Ли Д.К., Салдивия В.Р., Нгуен Т., Ченг Р., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф. (2005). «Модификация концевого остатка апелина-13 противодействует его гипотензивному действию» . Эндокринология . 146 (1): 231–6. DOI : 10.1210 / en.2004-0359 . PMID 15486224 .
- Ли Д.К., Ланса А.Дж., Ченг Р., Нгуен Т., Джи XD, Гобейл Ф., Хемтоб С., Джордж С.Р., О'Дауд Б.Ф. (2004). «Агонист-независимая ядерная локализация рецепторов апелина, ангиотензина AT1 и брадикинина B2» . J. Biol. Chem . 279 (9): 7901–8. DOI : 10.1074 / jbc.M306377200 . PMID 14645236 .
- О'Дауд Б.Ф., Хейбер М., Чан А., Хенг Х.Х., Цуй Л.С., Кеннеди Д.Л., Ши Х, Петронис А., Джордж С.Р., Нгуен Т. (1993). «Ген человека, который идентичен гену, кодирующему рецептор ангиотензина, расположен на хромосоме 11». Джин . 136 (1–2): 355–60. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (93) 90495-O . PMID 8294032 .
- Chun HJ, Ali ZA, Kojima Y, Kundu RK, Sheikh AY, Agrawal R, Zheng L, Leeper NJ, Pearl NE, Patterson AJ, Anderson JP, Tsao PS, Lenardo MJ, Ashley EA, Quertermous T (октябрь 2008 г.). «Передача сигналов апелина противодействует эффектам Ang II в мышиных моделях атеросклероза» . Журнал клинических исследований . 118 (10): 3343–54. DOI : 10.1172 / JCI34871 . PMC 2525695 . PMID 18769630 .
- Barnes G, Japp AG, Newby DE (июль 2010 г.). «Трансляционное обещание системы апелин - APJ». Сердце . 96 (13): 1011–6. DOI : 10.1136 / hrt.2009.191122 . PMID 20584856 . S2CID 21522978 .
внешние ссылки
- Апелин + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- «Апелин» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Человек APLN место генома и APLN ген подробно страницу в браузере УСК генома .