Макрофаги жировой ткани - Adipose tissue macrophages

Макрофаги жировой ткани (сокр. ATM) включают резидентные в ткани макрофаги, присутствующие в жировой ткани . Жировая ткань, помимо адипоцитов , состоит из стромальной сосудистой фракции (SVF) клеток, включая преадипоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов и различные иммунные клетки. Последние состоят из тучных клеток , эозинофилов , В-клеток , Т-клеток и макрофагов. Количество макрофагов в жировой ткани различается в зависимости от метаболического статуса. Как обнаружили Рудольф Лейбель и Энтони Ферранте и др. в 2003 г. в Колумбийском университете процент макрофагов в жировой ткани колеблется от 10% у худых мышей и людей до 50% у мышей с крайне ожирением и дефицитом лептина и почти 40% у людей с ожирением. Повышенное количество макрофагов жировой ткани коррелирует с повышенным образованием в жировой ткани провоспалительных молекул и, следовательно, может способствовать патофизиологическим последствиям ожирения (например, инсулинорезистентности , диабету 2 типа ).

Поляризация макрофагов M1 / ​​M2

Макрофаги - это удивительно пластичные клетки, которые для адаптации к различным тканевым микроокружениям могут принимать ряд различных фенотипов. Соответственно, макрофаги могут проявлять провоспалительный или противовоспалительный фенотип и обычно классифицируются на фенотип M1 ( классически активированный ) и фенотип M2 ( альтернативно активированный ). Согласно этой классификации, макрофаги приобретают фенотип M1 после стимуляции in vitro гамма-интерфероном (IFN-γ) отдельно или в сочетании с лигандами TLR (например, липополисахаридом (LPS)), тогда как макрофаги приобретают фенотип M2 после воздействия IL-4 и IL in vitro. -13 . Макрофаги M1 секретируют высокие уровни провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) и генерируют активные формы кислорода и азота, такие как оксид азота, путем активации индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Напротив, макрофаги M2 активируют аргиназу 1 (Arg1), которая блокирует активность iNOS и, следовательно, ингибирует выработку оксида азота. Они также секретируют противовоспалительные цитокины (например, IL-10 , TGF-β , IL-4), необходимые для разрешения воспалительной реакции. Макрофаги M1 обладают бактерицидным и опухолевым действием и стимулируют адаптивный иммунный ответ. Макрофаги M2 связаны с противовоспалительными и гомеостатическими функциями, связанными с заживлением ран. Однако в этой системе классификации макрофаги M1 и M2 рассматриваются как два крайних фенотипа. Например, макрофаги, стимулированные IL-4 и IL-13, определяются как M2a, тогда как макрофаги, стимулированные LPS, и апоптотические клетки как M2b, и макрофаги, стимулированные IL-10, трансформирующим фактор роста-β (TGF-β) или глюкокортикоиды как M2c. . В жировой ткани различие между поляризацией макрофагов M1 и M2 можно отслеживать, оценивая экспрессию выбранных маркеров. Макрофаги, демонстрирующие фенотип M1, характеризовались экспрессией F4 / 80 , CD11c и iNOS, тогда как макрофаги, демонстрирующие фенотип M2, характеризовались экспрессией F4 / 80, CD301 и Arg1. Поляризация макрофагов Adiopose ткани была резюмирована в недавней обзорной статье Appari M et al., Et al.

Макрофаги жировой ткани и ожирение

Лептин-дефицитная (ob / ob) мышь с тяжелым ожирением (слева) по сравнению с худой (справа) и характеризуется повышенным количеством макрофагов жировой ткани, связанных с состояниями, связанными с ожирением, такими как инсулинорезистентность.

Увеличение количества макрофагов в жировой ткани является многофакторным. Гибель клеток адипоцитов, наблюдаемая в патологически разрастающейся жировой ткани, является одним из факторов. Макрофаги - это специализированные фагоциты, которые удаляют умирающие или мертвые клетки или клеточный мусор. Наличие мертвых адипоцитов в жировой ткани является признаком ожирения. Макрофаги, окружающие умирающие или мертвые адипоциты, образуют короноподобные структуры (CLS), идентифицируемые по отсутствию окрашивания перилипином.

Помимо увеличения количества макрофагов в жировой ткани, ожирение также вызывает фенотипический переход этих клеток в сторону классически активированного фенотипа (M1). Более того, экспрессия воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, в основном происходит из макрофагов, а не адипоцитов. Было высказано предположение, что их присутствие способствует развитию инсулинорезистентности и диабета 2 типа.

Макрофаги жировой ткани, выделенные от пациентов с ожирением, экспрессируют факторы роста , цитокины, хемокины и протеолитические ферменты, участвующие в регуляции роста опухоли, ангиогенеза , инвазии и распространения метастазов , и напоминают макрофаги, присутствующие в строме опухоли .

Макрофаги жировой ткани и похудание

Острая потеря веса также связана с повышенным, но временным привлечением макрофагов в жировую ткань. Однако задействованные макрофаги не способствуют воспалительной реакции, а, скорее, регулируют липолиз . Рекрутированные макрофаги характеризуются более высокой экспрессией рецепторов скавенджеров (то есть CD36 и рецептора скавенджера макрофагов 1 ( MSR1 )) и генов, управляющих липидами (то есть белка, связанного с дифференцировкой жировой ткани (Adfp), белка, связывающего жирные кислоты 4 (Fabp4), ApoE и ABCA1 ) и повышенное накопление O- положительных липидов Oil Red . В этом случае высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) служит сигналом для рекрутирования макрофагов.

На мышах было показано, что макрофаги жировой ткани регулируют возрастное снижение липолиза адипоцитов во время старения за счет снижения биодоступности норадреналина. Ингибирование MAOA , фермента, который, как известно, расщепляет норадреналин, обращает вспять снижение концентрации норадреналина и восстанавливает липолиз у мышей.

Макрофаги жировой ткани и рост опухоли

Макрофаги в строме опухоли , так называемые опухолевые макрофаги (ТАМ), способствуют росту опухоли и метастазированию. Связанная с опухолью инфильтрация макрофагов коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди, шейки матки, мочевого пузыря и мозга. Патофизиологическое взаимодействие между ассоциированными с опухолью макрофагами и окружающими клетками, такими как эндотелиальные клетки, способствует прогрессированию опухоли. В 1971 году Джуда Фолкман предположил, что ангиогенез играет важную роль в росте опухоли. Макрофаги секретируют множество проангиогенных факторов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TNF-α, фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), а также IL-1 и IL-6. Кроме того, было показано, что жировая ткань, окружающая определенные опухоли или метастазы в лимфатические узлы, которые встроены в жировую ткань, способствует росту опухоли, выступая в качестве депо для макрофагов жировой ткани, которые стимулируют ангиогенез и напоминают ТАМ.

использованная литература