ABCA1 - ABCA1
АТФ-связывающие кассетный транспортер ABCA1 (член 1 человеческого переносчик к югу от семьи ABCA), также известный как оттоком холестерина регул торного белка (CERP) представляет собой белка , который у человека кодируется ABCA1 геном . Этот переносчик является основным регулятором клеточного гомеостаза холестерина и фосфолипидов .
Болезнь Танжера
Было обнаружено, что мутация в белке ABCA1 ответственна за возникновение болезни Танжера несколькими группами в 1998 году. Группа Герда Шмитца в Германии и группа Майкла Хайдена в Британской Колумбии использовали стандартные генетические методы и ДНК из семейных родословных, чтобы определить местонахождение мутации. Группа Ричарда Лона в CV Therapeutics в Пало-Альто, Калифорния, использовала микроматрицы кДНК, которые были относительно новыми в то время, для оценки профилей экспрессии генов из клеточных линий, созданных от нормальных и пораженных людей. Они показали, что клеточные линии пациентов с болезнью Танжера демонстрируют дифференциальную регуляцию гена ABCA1. Последующее секвенирование гена выявило мутации. Эта группа получила награду Американской кардиологической ассоциации за свое открытие. Болезнь Танжера была выявлена почти у 100 пациентов во всем мире, и пациенты имеют широкий спектр биохимических и клинических фенотипов, поскольку в ABCA1 было идентифицировано более 100 различных мутаций, приводящих к заболеванию.
Функция
Ассоциированный с мембраной белок, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства ABCA. Члены подсемейства ABCA составляют единственное крупное подсемейство ABC, встречающееся исключительно у многоклеточных эукариот. Используя холестерин в качестве субстрата, этот белок действует как насос оттока холестерина в пути удаления липидов из клеток.
В то время как полная 3D-структура ABCA1 остается относительно неизвестной, было определено некоторое определение c-конца. С-конец ABCA1 содержит домен PDZ , ответственный за опосредование белок-белковых взаимодействий, а также мотив VFVNFA, необходимый для активности оттока липидов.
Физиологическая роль
ABCA1 опосредует отток холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам с низким содержанием липидов (апоА1 и апоЕ) ( обратный транспорт холестерина ), которые затем образуют зарождающиеся липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Он также опосредует транспорт липидов между Гольджи и клеточной мембраной . Поскольку этот белок необходим всему телу, он повсеместно экспрессируется как белок 220 кДа . Он присутствует в больших количествах в тканях, которые перемещаются или участвуют в обмене липидов, таких как печень, тонкий кишечник и жировая ткань.
Факторы, которые действуют на экспрессию переносчика ABCA1 или его посттрансляционную модификацию , также представляют собой молекулы, которые участвуют в его последующей функции, такие как жирные кислоты , холестерин, а также цитокины и цАМФ . Адипонектин индуцирует обратный транспорт холестерина посредством ABCA1-зависимого пути. Сообщается также, что другие эндогенные метаболиты, более тесно связанные с функциями ABCA1, влияют на экспрессию этого переносчика, включая глюкозу и билирубин .
Взаимодействие между членами семьи apoliprotein и ABCA1 активировать несколько сигнальных путей, в том числе JAK-STAT , РКА и PKC путей
Сообщалось, что сверхэкспрессия ABCA1 вызывает устойчивость к противовоспалительному диарилгептаноидному антиоксиданту куркумину . Подавление ABCA1 в стареющих макрофагах нарушает способность клетки удалять холестерин из цитоплазмы, что приводит к патологическому атерогенезу (утолщение / уплотнение кровеносных сосудов), который «играет центральную роль в распространенных возрастных заболеваниях, таких как атеросклероз, рак и т. Д. дегенерация желтого пятна «Нокаутные мышиные модели AMD, обработанные агонистами, которые увеличивают ABCA1 при потере функции и усилении функции, эксперименты продемонстрировали защитную роль повышения ABCA1 в регуляции ангиогенеза при глазных заболеваниях. Данные о людях, полученные от пациентов и контрольной группы, использовались для демонстрации трансляции результатов исследований мышей в отношении болезней человека.
Клиническое значение
Мутации в этом гене были связаны с болезнью Танжера и семейным дефицитом липопротеинов высокой плотности . Было показано, что ABCA1 снижается при болезни Танжера, которая проявляется физиологическим дефицитом ЛПВП. Экспрессия гена ABCA1 лейкоцитов усиливается у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию (HRP) .
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Взаимодействия
Было показано, что ABCA1 взаимодействует с:
Смотрите также
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Там С.П., Мок Л., Чимини Дж., Ваза М., Дили Р.Г. (сентябрь 2006 г.). «ABCA1 обеспечивает высокоаффинный захват 25-гидроксихолестерина мембранными везикулами и быстрый отток оксистерина интактными клетками». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 291 (3): C490-502. DOI : 10,1152 / ajpcell.00055.2006 . PMID 16611739 .
- Орам Дж. Ф. (август 2002 г.). «АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 и торговля холестерином». Текущее мнение в липидологии . 13 (4): 373–81. DOI : 10.1097 / 00041433-200208000-00004 . PMID 12151852 . S2CID 20345477 .
- Хонг С.Х., Райн Дж., Целлер К., Миллер М. (октябрь 2002 г.). «ABCA1 (Алабама): новый вариант, связанный с дефицитом ЛПВП и преждевременным заболеванием коронарной артерии». Атеросклероз . 164 (2): 245–50. DOI : 10.1016 / S0021-9150 (02) 00106-5 . PMID 12204794 .
- Козак М. (август 2002 г.). «Новые связи между началом трансляции и заболеваниями человека». Геном млекопитающих . 13 (8): 401–10. DOI : 10.1007 / s00335-002-4002-5 . PMID 12226704 . S2CID 25690586 .
- Джойс К., Фриман Л., Брюер Х. Б., Сантамарина-Фоджо С. (июнь 2003 г.). «Изучение функции ABCA1 у трансгенных мышей» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 23 (6): 965–71. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000055194.85073.FF . PMID 12615681 .
- Сингараджа Р.Р., Брунхэм Л.Р., Вишер Х., Кастелейн Дж.Дж., Хайден М.Р. (август 2003 г.). «Отток и атеросклероз: клиническое и биохимическое влияние вариаций в гене ABCA1» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 23 (8): 1322–32. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000078520.89539.77 . PMID 12763760 .
- Нофер Дж. Р., Ремалей А. Т. (октябрь 2005 г.). «Танжерская болезнь: вопросов больше, чем ответов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2150–60. DOI : 10.1007 / s00018-005-5125-0 . PMID 16235041 . S2CID 279676 .
- Ёкояма S (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП» . Журнал атеросклероза и тромбоза . 13 (1): 1–15. DOI : 10.5551 / jat.13.1 . PMID 16505586 .
- Шмитц Г, Шамбек CM (2006). «Молекулярные дефекты пути ABCA1 влияют на функцию тромбоцитов». Патофизиология гемостаза и тромбоза . 35 (1–2): 166–74. DOI : 10.1159 / 000093563 . PMID 16855366 . S2CID 71978568 .
внешние ссылки
- Расположение человеческого гена ABCA1 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене ABCA1 в браузере генома UCSC .