PGRMC1 - PGRMC1
Компонент 1 мембраны рецептора прогестерона (сокращенно PGRMC1 ) представляет собой белок, который очищается совместно с белками, связывающими прогестерон, в печени и яичниках. В организме человека белок PGRMC1 кодируются PGRMC1 геном .
Единственная биохимическая функция PGRMC1 - связывание гема . PGRMC1 разделяет ключевые структурные мотивы с цитохромом b 5 . PGRMC1 связывает и активирует белки P450, которые важны для метаболизма лекарств, гормонов и липидов. PGRMC1 также связывается с PAIR-BP1 (РНК-связывающий белок-1, ингибитор активатора плазминогена). Однако его экспрессия за пределами репродуктивного тракта и у мужчин предполагает множественные функции белка. Они могут включать связывание с Insig (индуцированный инсулином ген), который регулирует синтез холестерина.
Выражение
PGRMC1 высоко экспрессируется в печени и почках у людей с более низкой экспрессией в мозге, легких, сердце, скелетных мышцах и поджелудочной железе. У грызунов PGRMC1 обнаружен в печени, легких, почках и головном мозге. PGRMC1 сверхэкспрессируется в опухолях молочной железы и в линиях раковых клеток толстой кишки, щитовидной железы, яичников, легких и шейки матки. Анализ микроматрицы обнаружил экспрессию PGRMC1 в опухолях толстой кишки, легких и молочной железы.
Экспрессия PGRMC1 индуцируется негенотоксичным канцерогеном 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксином в печени крыс, но эта индукция специфична для мужчин. PGRMC1 выражается в яичнике и желтого тела , где его экспрессия индуцируется прогестерона и во время беременности, соответственно. PGRMC1 / 25-Dx экспрессируется в различных областях мозга [области гипоталамуса, околожелудочковых органов, эпендимных клеток боковых желудочков, мозговых оболочек, включая области, которые, как известно, способствуют лордозу .
Связывание с гемом и цитохромом P450s
Гомолог дрожжей PGRMC1, Dap1 (белок 1, связанный с повреждениями), связывает гем посредством пентакоординированного механизма. Дрожжевые клетки, лишенные гена DAP1, чувствительны к повреждению ДНК, и связывание с гемом необходимо для устойчивости к повреждениям. Dap1 также необходим для критического этапа синтеза холестерина, на котором белок Erg11 / Cyp51 P450 удаляет метильную группу из ланостерола. Erg11 / Cyp51 является мишенью азольных противогрибковых препаратов. В результате дрожжевые клетки, лишенные гена DAP1, очень чувствительны к противогрибковым препаратам. Эта функция сохраняется у неродственных грибов S. cerevisiae и S. pombe . Dap1 также регулирует метаболизм железа в дрожжах.
У дрожжей и человека PGRMC1 связывается непосредственно с белками P450, включая CYP51A1 , CYP3A4 , CYP7A1 и CYP21A2 . PGRMC1 также активирует Cyp21, когда два белка коэкспрессируются, что указывает на то, что PGRMC1 способствует обмену прогестерона. Подобно тому, как Dap1 необходим для действия Erg11 в синтезе эргостерина у дрожжей, PGRMC1 регулирует стадию деметилирования, катализируемую Cyp51, в синтезе холестерина человека. Таким образом, PGRMC1 и его гомологи связывают и регулируют белки P450, и его сравнивают с «рукой помощи для белков P450».
Роль в передаче сигналов и апоптозе
Гомолог дрожжей PGRMC1 необходим для устойчивости к повреждениям. PGRMC1 также способствует выживанию раковых клеток человека после лечения химиотерапией. Напротив, PGRMC1 способствует гибели раковых клеток после окислительного повреждения. PGRMC1 изменяет несколько известных сигнальных белков выживания, включая протеинкиназу Akt и белок IκB, связанный с гибелью клеток . Прогестерон подавляет апоптоз в иммортализованных клетках гранулезы , и для этой активности требуется PGRMC1 и его партнер по связыванию, PAIR-BP1 (РНК-связывающий белок-1, ингибитор активатора плазминогена). Однако PAIR-BP1 не является протеином, связывающим прогестерон, и компонент комплекса PGRMC1, который связывается с прогестероном, неизвестен.
Первоначально считалось, что PGRMC1 представляет собой какой-то рецептор прогестерона и связывается с прогестероном, но впоследствии считалось, что он переместился в сторону PGRMC1, действующего в качестве нижестоящего медиатора некоторого другого связывающего прогестерон белка.
Смотрите также
использованная литература