Лектин, связывающий маннан - Mannan-binding lectin
Лектин, связывающий маннозу ( MBL ), также называемый маннан-связывающим лектином или маннан-связывающим белком ( MBP ), представляет собой лектин, который играет важную роль в врожденном иммунитете как опсонин и через лектиновый путь .
Состав
MBL имеет олигомерную структуру (400-700 кДа), состоящую из субъединиц, которые содержат три предположительно идентичные пептидные цепи примерно 30 кДа каждая.
Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть указания на то, что димеры и тримеры биологически неактивны в качестве опсонина, и для активации комплемента необходима по крайней мере тетрамерная форма.
Гены и полиморфизмы
Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них был утерян. Низкий уровень экспрессии псевдогена 1 MBL1 (MBL1P1) был обнаружен в печени. Псевдоген кодирует усеченный белок из 51 аминокислоты, который гомологичен изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов.
Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека, в кодоне 52 (от Arg до Cys, аллель D), кодоне 54 (от Gly до Asp, аллель B) и кодоне 57 (от Gly до Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального сывороточного MBL путем нарушения коллагеновой структуры белка. Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в положении -550 (полиморфизм H / L), -221 (полиморфизм X / Y) и -427, -349, -336, del (от -324 до -329) , -70 и +4 (полиморфизм P / Q) влияют на концентрацию MBL в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промоторов, которые находятся в сильном неравновесном сцеплении, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых вариаций уровней MBL в сыворотке. И HYPA, и LYQA являются гаплотипами с высоким уровнем продуцирования, гаплотипом с промежуточным продуцированием LYPA и гаплотипом с низким уровнем продуцирования LXPA, тогда как LYPB, LYQC и HYPD являются дефектными гаплотипами, которые вызывают серьезный дефицит MBL.
Оба гена MBL2 и MBL1P1 неоднократно поражались на протяжении всей эволюции приматов. Последний в конечном итоге подавился мутациями в остатках глицина коллагеноподобной области. Он был выборочно отключен во время эволюции с помощью тех же молекулярных механизмов, которые вызывают у человека вариантные аллели MBL2, что указывает на эволюционный отбор низкопродуктивных генов MBL.
Посттрансляционные модификации
В гепатоцитах крысы MBL синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . Находясь в Гольджи , он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL в нескольких формах с незначительно различающимися молекулярными массами и pI от 5,7 до 6,2. Протеолитическое расщепление также привело к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида, и также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. Некоторые остатки цистеина могут быть преобразованы в дегидроаланин.
Функция
MBL принадлежит к классу коллектинов в суперсемействе лектинов C-типа , функция которого, по-видимому, заключается в распознавании образов в первой линии защиты в доиммунном хозяине. MBL распознает образцы углеводов, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание MBL с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .
Другой важной функцией MBL является то, что эта молекула связывает стареющие и апоптотические клетки и усиливает поглощение фагоцитами целых, интактных апоптотических клеток, а также клеточного дебриса .
Активация
Система комплемента может быть активирована тремя путями: классическим путем , альтернативным путем и лектиновым путем . Один из способов активации недавно открытого лектинового пути - через связывающий маннозу лектиновый белок. MBL связывается с углеводами (а именно с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.
Например, было показано, что MBL привязывается к:
- дрожжи, такие как Candida albicans
- вирусы, такие как ВИЧ и грипп A
- многие бактерии , включая сальмонеллы и стрептококки
- паразиты, такие как Leishmania
- SARS-CoV-2
Комплексы
MBL в крови образует комплекс (связывается с) сериновой протеазой, называемой MASP (MBL-ассоциированная сериновая протеаза). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют протеазные домены. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют протеазных доменов и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно сходны с MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои мишени через фибриноген-подобные домены, в отличие от MBL.
Чтобы активировать систему комплемента, когда MBL связывается со своей мишенью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP выполняет функцию расщепления белка C4 крови на C4a и C4b. Затем фрагменты C4b могут связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .
Последующий каскад комплемента, катализируемый С3-конвертазой, приводит к созданию комплекса атаки на мембрану , который вызывает лизис патогена, а также измененное «я» в контексте апоптотических и некротических клеток.
Комплекс MBL / MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин сгустки фибрина, инициируя образование тромбов). У мышей, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2 / sMAP), наблюдается увеличенное время кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя считается, что мыши нормальны, если нет повреждений тела.
Клиническое значение
Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . Также были предложены экспрессия и функция в других органах. Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают предрасположенность к различным распространенным инфекциям, включая менингококковое заболевание . Однако были представлены доказательства, свидетельствующие об отсутствии вредного воздействия этих вариантов на менингококковое заболевание.
Внешние ссылки
- Маннан-связывание + лектин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)