Нервный гребень - Neural crest

Нервный гребень
Нейронный гребень.svg
Формирование нервного гребня в процессе нейруляции. Нервный гребень сначала индуцируется в области границы нервной пластинки . После закрытия нервной трубки нервный гребень отделяется от области между дорсальной нервной трубкой и вышележащей эктодермой и мигрирует к периферии.
Идентификаторы
MeSH D009432
TE crest_by_E5.0.2.1.0.0.2 E5.0.2.1.0.0.2
FMA 86666
Анатомическая терминология

Клетки нервного гребня - это временная группа клеток, уникальная для позвоночных, которые возникают из зародышевого слоя эмбриональной эктодермы и, в свою очередь, дают начало разнообразным клеточным линиям, включая меланоциты , черепно-лицевой хрящ и кости, гладкие мышцы , периферические и кишечные нейроны и глии .

После гаструляции клетки нервного гребня специфицируются на границе нервной пластинки и ненейральной эктодермы . Во время нейруляции границы нервной пластинки, также известные как нервные складки , сходятся на дорсальной средней линии, образуя нервную трубку . Впоследствии клетки нервного гребня из верхней пластинки нервной трубки претерпевают эпителиальный переход в мезенхимальный , отслаиваясь от нейроэпителия и мигрируя через периферию, где они дифференцируются в различные типы клеток. Возникновение нервного гребня было важным в эволюции позвоночных, потому что многие из его структурных производных определяют черты клады позвоночных .

В основе развития нервного гребня лежит регуляторная сеть генов , описываемая как набор взаимодействующих сигналов, факторов транскрипции и последующих эффекторных генов, которые придают клеточным характеристикам, таким как мультипотентность и миграционные способности. Понимание молекулярных механизмов формирования нервного гребня важно для наших знаний о болезнях человека из-за их вклада в множественные клеточные клоны . Аномалии в развитии нервной системы гребня вызывает neurocristopathies , которые включают в себя такие условия, как фронтоназальная дисплазия , синдром Ваарденбург-Шахе и синдром DiGeorge .

Следовательно, определение механизмов развития нервного гребня может раскрыть ключ к пониманию эволюции позвоночных и нейрокристопатий.

История

Нервный гребешок был впервые описан у куриного эмбриона Вильгельмом Хисом-старшим в 1868 году как «связка между ними» (Zwischenstrang) из-за его происхождения между нервной пластинкой и ненейральной эктодермой. Он назвал тканевый ганглионарный гребень, поскольку его конечным местом назначения была каждая боковая сторона нервной трубки, где он дифференцировался в спинномозговые ганглии. В течение первой половины 20-го века большинство исследований нервного гребня проводилось с использованием эмбрионов амфибий, которые были рассмотрены Хёрстадиусом (1950) в хорошо известной монографии.

Методы маркировки клеток продвинули область нервного гребня, потому что они позволили исследователям визуализировать миграцию ткани по развивающимся эмбрионам. В 1960-х годах Уэстон и Чибон использовали радиоизотопное мечение ядра тимидином, меченным тритием, у эмбрионов кур и амфибий соответственно. Однако этот метод страдает недостатками стабильности, поскольку каждый раз, когда меченая клетка делится, сигнал разбавляется. Современные методы маркировки клеток, такие как декстран, лизинированный родамином, и витальный краситель diI, также были разработаны для временной маркировки клонов нервного гребня.

Система маркировки перепелов и цыплят, разработанная Николь Ле Дуарен в 1969 году, была еще одним инструментальным методом, используемым для отслеживания клеток нервного гребня. Химеры , полученные в результате трансплантации, позволили исследователям отличить клетки нервного гребня одного вида от окружающей ткани другого вида. С помощью этого метода поколения ученых смогли надежно отметить и изучить онтогенез клеток нервного гребня.

Индукция

Молекулярный каскад событий участвует в установлении миграционных и мультипотентных характеристик клеток нервного гребня. Эту сеть регуляции генов можно подразделить на следующие четыре подсети, описанные ниже.

Индуктивные сигналы

Во-первых, внеклеточные сигнальные молекулы, секретируемые из прилегающего эпидермиса и подлежащей мезодермы, такие как Wnts , BMP и Fgfs, отделяют неневральную эктодерму (эпидермис) от нервной пластинки во время нейральной индукции .

Передача сигналов Wnt была продемонстрирована при индукции нервного гребня у нескольких видов с помощью экспериментов с усилением и потерей функции. В соответствии с этим наблюдением, промоторная область slug (специфичный для нервного гребня ген) содержит сайт связывания для факторов транскрипции, участвующих в активации Wnt-зависимых генов-мишеней, что указывает на прямую роль передачи сигналов Wnt в спецификации нервного гребня.

Текущая роль BMP в формировании нервного гребня связана с индукцией нервной пластинки. Антагонисты BMP, диффундирующие из эктодермы, создают градиент активности BMP. Таким образом, клоны нервного гребня формируются из промежуточных уровней передачи сигналов BMP, необходимых для развития нервной пластинки (низкий BMP) и эпидермиса (высокий BMP).

Предполагается, что Fgf из параксиальной мезодермы является источником индуктивного сигнала нервного гребня. Исследователи продемонстрировали, что экспрессия доминантно-отрицательного рецептора Fgf в эксплантатах эктодермы блокирует индукцию нервного гребня при рекомбинации с параксиальной мезодермой. Понимание роли путей BMP, Wnt и Fgf в экспрессии спецификаторов нервного гребня остается неполным.

Спецификаторы границы нервной пластинки

Сигнальные события, которые устанавливают границу нервной пластинки, приводят к экспрессии набора факторов транскрипции, обозначенных здесь как спецификаторы границы нервной пластинки. Эти молекулы включают факторы Zic, Pax3 / 7, Dlx5, Msx1 / 2, которые могут опосредовать влияние Wnts, BMP и Fgfs. Эти гены широко экспрессируются в пограничной области нервной пластинки и предшествуют экспрессии истинных маркеров нервного гребня.

Экспериментальные данные помещают эти транскрипционные факторы выше спецификаторов нервного гребня. Например, в Xenopus Msx1 необходим и достаточен для экспрессии Slug, Snail и FoxD3. Кроме того, Pax3 необходим для экспрессии FoxD3 в эмбрионах мыши.

Спецификаторы нервного гребня

За экспрессией спецификаторов границ нервной пластинки следует набор генов, включая Slug / Snail, FoxD3, Sox10, Sox9, AP-2 и c-Myc. Этот набор генов, обозначенных здесь как спецификаторы нервного гребня, активируется в возникающих клетках нервного гребня. По крайней мере, у Xenopus каждый спецификатор нервного гребня необходим и / или достаточен для экспрессии всех других спецификаторов, демонстрируя существование обширной перекрестной регуляции. Более того, этот модельный организм сыграл важную роль в выяснении роли пути передачи сигналов Hedgehog в спецификации нервного гребня, при этом ключевую роль играет фактор транскрипции Gli2.

За пределами строго регулируемой сети спецификаторов нервного гребня находятся два других фактора транскрипции Twist и Id. Twist, фактор транскрипции bHLH , необходим для дифференцировки мезенхимы структур глоточной дуги . Id является прямой мишенью c-Myc и, как известно, важен для поддержания стволовых клеток нервного гребня.

Эффекторные гены нервного гребня

Наконец, спецификаторы нервного гребня включают экспрессию эффекторных генов, которые придают определенные свойства, такие как миграция и мультипотентность. Два эффектора нервного гребня, Rho GTPases и cadherins , действуют при расслоении, регулируя морфологию клеток и адгезивные свойства. Sox9 и Sox10 регулируют дифференцировку нервного гребня путем активации многих эффекторов, специфичных для клеточного типа, включая Mitf, P0, Cx32, Trp и cKit.

Neural Crest.
Предполагаемая ген-регуляторная сеть нервного гребня, функционирующая на границе нервной пластинки у позвоночных. Красные стрелки представляют собой доказанное прямое регуляторное взаимодействие. Черные стрелки показывают генетические взаимодействия, основанные на исследованиях потери и увеличения функций. Серые линии обозначают репрессии. По материалам книги Броннер-Фрейзер 2004 г.

Миграция

Отслоение клеток нервного гребня в процессе развития. Подавление CAMs и белков плотных контактов сопровождается секрецией MMP и последующим отслаиванием.

Миграция клеток нервного гребня включает хорошо скоординированный каскад событий, который начинается с закрытия дорсальной нервной трубки .

Расслоение

После слияния нервной складки для создания нервной трубки клетки, первоначально расположенные на границе нервной пластинки, становятся клетками нервного гребня . Для начала миграции клетки нервного гребня должны претерпеть процесс, называемый отслаиванием, который включает полный или частичный эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) . Расслоение определяется как разделение ткани на разные популяции, в данном случае клетки нервного гребня отделяются от окружающей ткани. Напротив, EMT - это серия событий, координирующих изменение эпителиального фенотипа на мезенхимальный . Например, расслоение у куриных эмбрионов запускается каскадом BMP / Wnt, который индуцирует экспрессию факторов транскрипции, способствующих ЕМТ, таких как SNAI2 и FoxD3 . Хотя все клетки нервного гребня подвергаются ЭМП, отслоение происходит на разных этапах у разных организмов: у эмбрионов Xenopus laevis происходит массивное расслоение, которое происходит, когда нервная пластинка не полностью слита, тогда как отслоение у куриного эмбриона происходит во время слияния нейронный раз .

Перед расслоением презумптивные клетки нервного гребня изначально прикрепляются к соседним клеткам с помощью белков плотных контактов, таких как окклюдин, и молекул клеточной адгезии, таких как NCAM и N - кадгерин . Дорсально выраженные ВМР инициировать расслаивания, индуцируя экспрессию пальца цинка белка транскрипционных факторов Snail , пробки , и поворот . Эти факторы играют непосредственную роль в индукции перехода эпителиально-мезенхимальных за счет снижения экспрессии occludin и N-кадгерин , в дополнение к продвижению модификации в NCAMs с кислотными полисиаловых остатков , чтобы уменьшить адгезионную. Клетки нервного гребня также начинают экспрессировать протеазы, способные расщеплять кадгерины, такие как ADAM10, и секретирующие матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают лежащую выше базальную пластинку нервной трубки, позволяя клеткам нервного гребня ускользать. Кроме того, клетки нервного гребня начинают экспрессировать интегрины, которые связываются с белками внеклеточного матрикса , включая коллаген , фибронектин и ламинин , во время миграции. Как только базальная пластинка становится проницаемой, клетки нервного гребня могут начать мигрировать по эмбриону.

Миграция

Миграция клеток нервного гребня во время развития. Серые стрелки указывают направление миграции клеток гребня. (R = ростральный, C = хвостовой)

Миграция клеток нервного гребня происходит в ростральном направлении к каудальному без необходимости в нейрональном каркасе, таком как вдоль радиальной глиальной клетки . По этой причине процесс миграции клеток гребня называют «свободной миграцией». Вместо каркаса на клетках-предшественниках миграция нервного гребня является результатом отталкивающего наведения посредством передачи сигналов EphB / EphrinB и семафорин / нейропилин , взаимодействий с внеклеточным матриксом и контактного ингибирования друг с другом. В то время как белки Ephrin и Eph обладают способностью подвергаться двунаправленной передаче сигналов, отталкивание клеток нервного гребня использует преимущественно прямую передачу сигналов, чтобы инициировать ответ внутри клетки нервного гребня, несущей рецептор . Разрастающиеся клетки нервного гребня экспрессируют EphB, рецепторную тирозинкиназу , которая связывает трансмембранный лиганд EphrinB, экспрессируемый в каудальной половине каждого сомита . Когда эти два домена взаимодействуют, это вызывает фосфорилирование тирозина рецептора, активацию rhoGTPases и возможные перестройки цитоскелета в клетках гребня, вызывающие их отталкивание. Это явление позволяет клеткам нервного гребня проходить через ростральную часть каждого сомита.

Отталкивающая передача сигналов семафорин-нейропилин работает синергетически с передачей сигналов EphB, направляя клетки нервного гребня вниз по ростральной половине сомитов у мышей. У куриных эмбрионов семафорин действует в области головы, направляя клетки нервного гребня через глоточные дуги . Помимо передачи сигналов отталкивания, клетки нервного гребня экспрессируют интегрины β1 и α4, которые позволяют связываться и направлять взаимодействие с коллагеном , ламинином и фибронектином внеклеточного матрикса по мере их перемещения. Кроме того, клетки гребня обладают внутренним ингибированием контактов друг с другом при свободном проникновении в ткани различного происхождения, такие как мезодерма . Клетки нервного гребня, которые мигрируют через ростральную половину сомитов, дифференцируются в сенсорные и симпатические нейроны периферической нервной системы . Другой основной путь, по которому клетки нервного гребня проходят, - дорсолатерально между эпидермисом и дермамиотомом . Клетки , мигрирующие через этот пути дифференцироваться в пигментные клетки этой дермы . Дальнейшая дифференцировка и спецификация клеток нервного гребня в их конечный тип клеток смещается из-за их пространственно-временного подчинения морфогенным сигналам, таким как BMP, Wnt, FGF, Hox и Notch .

Клиническое значение

Нейрокристопатии возникают в результате аномальной спецификации, миграции, дифференцировки или гибели клеток нервного гребня на протяжении эмбрионального развития. Эта группа заболеваний включает широкий спектр врожденных пороков развития, от которых страдают многие новорожденные. Кроме того, они возникают из-за генетических дефектов, влияющих на формирование нервного гребня, и из-за действия тератогенов.

Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга - это нейрокристопатия, которая возникает в результате миграции клеток нервного гребня. Основные характеристики этого состояния включают пегий пегий и врожденную глухоту . В случае пегости бесцветные участки кожи вызваны полным отсутствием меланоцитов, продуцирующих пигмент нервного гребня . Существует четыре различных типа синдрома Ваарденбурга, каждый из которых имеет свои генетические и физиологические особенности. Типы I и II различаются в зависимости от того, есть ли у членов семьи пострадавшего dystopia canthorum . Тип III приводит к аномалиям верхних конечностей. Наконец, тип IV также известен как синдром Ваарденбурга-Шаха, и у больных проявляются как синдром Ваарденбурга, так и болезнь Гиршпрунга . Типы I и III наследуются по аутосомно-доминантному типу , в то время как II и IV демонстрируют аутосомно-рецессивный тип наследования. В целом синдром Ваарденбурга встречается редко, с частотой ~ 2 на 100 000 человек в Соединенных Штатах. В равной степени затронуты все расы и полы . В настоящее время не существует лекарства или лечения синдрома Ваарденбурга.

Болезнь Гиршпрунга

Также вовлечено в дефектах , связанных с развитием нервного гребня клеток и миграцией является болезнь Гиршпрунга (HD или HSCR), характеризуется отсутствием иннервации в регионах кишечника . Это отсутствие иннервации может привести к дальнейшим физиологическим аномалиям, таким как увеличение толстой кишки ( мегаколон ), непроходимость кишечника или даже замедление роста. При здоровом развитии клетки нервного гребня мигрируют в кишечник и образуют кишечные ганглии . Гены, играющие роль в здоровой миграции этих клеток нервного гребня в кишечник, включают RET , GDNF , GFRα , EDN3 и EDNRB . RET , рецепторная тирозинкиназа (RTK), образует комплекс с GDNF и GFRα . Затем EDN3 и EDNRB участвуют в одной и той же сигнальной сети. Когда эта передача сигналов нарушена у мышей, возникает аганглионоз или отсутствие этих кишечных ганглиев.

Расстройство алкогольного спектра у плода

Пренатальное воздействие алкоголя (ПАЭ) - одна из наиболее частых причин пороков развития . В зависимости от степени воздействия и тяжести возникающих в результате аномалий, пациенты диагностируются в рамках континуума расстройств, получивших широкое название « Расстройство алкогольного спектра плода» (FASD). Тяжелая форма ФАСН может нарушать миграцию нервного гребня , о чем свидетельствуют характерные черепно-лицевые аномалии, включая короткие глазные щели , удлиненную верхнюю губу и сглаженный желобок . Однако из-за беспорядочного характера связывания этанола механизмы возникновения этих нарушений до сих пор неясны. Эксплантаты клеточных культур клеток нервного гребня, а также развивающиеся in vivo эмбрионы рыбок данио, подвергшиеся воздействию этанола, демонстрируют уменьшение количества мигрирующих клеток и уменьшение расстояний, пройденных мигрирующими клетками нервного гребня. Механизмы, лежащие в основе этих изменений, не совсем понятны, но данные свидетельствуют о том, что PAE может увеличивать апоптоз из-за повышенных уровней цитозольного кальция, вызванного IP3- опосредованным высвобождением кальция из внутриклеточных запасов. Также было высказано предположение, что снижение жизнеспособности клеток нервного гребня, подвергшихся воздействию этанола, вызвано повышенным окислительным стрессом . Несмотря на эти и другие достижения, еще многое предстоит выяснить о том, как этанол влияет на развитие нервного гребня. Например, кажется, что этанол по-разному влияет на одни клетки нервного гребня по сравнению с другими; то есть, в то время как черепно-лицевые аномалии обычны при ПАЕ, пигментные клетки нервного гребня, по- видимому, затрагиваются минимально.

Синдром ДиДжорджи

Синдром ДиДжорджи связан с делециями или транслокациями небольшого сегмента 22 хромосомы человека . Эта делеция может нарушать миграцию или развитие клеток рострального нервного гребня . Некоторые наблюдаемые дефекты связаны с системой глоточного мешка , в которую вносят вклад клетки рострального миграционного гребня. В симптомах синдрома DiGeorge включают врожденные пороки сердца , дефекты лица , а также некоторую неврологическую и обучаемость . Сообщалось также, что пациенты с делециями 22q11 чаще страдают шизофренией и биполярным расстройством .

Синдром Тричера Коллинза

Синдром Тричера-Коллинза (TCS) возникает в результате нарушения развития первой и второй глоточных дуг на ранней эмбриональной стадии, что в конечном итоге приводит к аномалиям средней и нижней части лица. ТКС вызвано миссенс мутации в TCOF1 гена, который вызывает клетки нервного гребня пройти апоптоз в течение эмбриогенеза . Хотя мутации гена TCOF1 являются одними из лучших отличается тем , их роль в ТКС, мутации в POLR1C и POLR1D генов , также были связаны с патогенезом ТКС.

Клеточные клоны

Клетки нервного гребня, происходящие из разных положений вдоль передне- задней оси, развиваются в различные ткани. Эти области нервного гребня можно разделить на четыре основных функциональных домена, которые включают краниальный нервный гребень, ствол нервного гребня, блуждающий и крестцовый нервный гребень и сердечный нервный гребень.

Черепной нервный гребень

Черепной нервный гребень мигрирует дорсолатерально с образованием краниофациальной мезенхимы, которая дифференцируется на различные черепные ганглии и черепно-лицевые хрящи и кости. Эти клетки проникают в глоточные карманы и дуги, где они вносят свой вклад в тимус , кости среднего уха и челюсти, а также одонтобласты зачатков зубов.

Нервный гребешок туловища

Ствол нервного гребня дает начало двум популяциям клеток. Одна группа клеток, которым суждено стать меланоцитами, мигрирует дорсолатерально в эктодерму к вентральной средней линии. Вторая группа клеток мигрирует вентролатерально через переднюю часть каждого склеротома . Клетки, которые остаются в склеротоме, образуют ганглии задних корешков , тогда как клетки, которые продолжаются более вентрально, образуют симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и нервы, окружающие аорту.

Блуждающий и крестцовый нервный гребень

Клетки блуждающего нерва и крестцового нервного гребня развиваются в ганглии кишечной нервной системы и парасимпатические ганглии.

Сердечный нервный гребень

Сердечный нервный гребень развивается в меланоциты, хрящи, соединительную ткань и нейроны некоторых глоточных дуг. Кроме того, этот домен дает начало областям сердца, таким как мышечно-соединительная ткань крупных артерий и часть перегородки , которая отделяет малое кровообращение от аорты. Согласно новым исследованиям, полулунные клапаны сердца связаны с клетками нервного гребня.

Эволюция

Несколько структур, которые отличают позвоночных от других хордовых, образованы из производных клеток нервного гребня. В своей теории «новой головы» Ганс и Норткат утверждают, что наличие нервного гребня было основой для специфических особенностей позвоночных, таких как сенсорные ганглии и черепной скелет. Более того, появление этих особенностей сыграло решающую роль в эволюции позвоночных, поскольку позволяло вести хищный образ жизни.

Однако рассмотрение нервного гребня как новшества у позвоночных не означает, что оно возникло de novo . Вместо этого новые структуры часто возникают в результате модификации существующих программ регулирования развития. Например, регулирующие программы могут быть изменены кооптации новых регуляторов вверх по течению или путем применения новых целей ниже по течению гена, таким образом , размещение существующих сетей в новой контексте. Эта идея подтверждается данными гибридизации in situ, которые показывают сохранение спецификаторов границ нервной пластинки у протохордовых , что указывает на то, что часть сети предшественников нервного гребня присутствовала у общего предка хордовых. У некоторых хордовых беспозвоночных, таких как оболочники, была идентифицирована линия клеток (меланоцитов), которые похожи на клетки нервного гребня у позвоночных. Это означает, что рудиментарный нервный гребень существовал у общего предка позвоночных и оболочников.

Производные нервного гребня

Эктомезенхима (также известная как mesectoderm ): одонтобласты , стоматологические сосочки , то хрящевой череп ( носовая капсула , хрящ Меккеля , склеры косточек , квадратная, суставная, подъязычный и колумелла), трахея и гортани хрящевого dermatocranium (перепончатые кости), спинные плавники и пластрон черепахи (низшие позвоночные), перициты и гладкие мышцы жаберных артерий и вен, сухожилия глазных и жевательных мышц, соединительная ткань головных и шейных желез (гипофиз, слюнные, слезные, тимус, щитовидные железы) дермы и жировая ткань свода черепа, вентральная шея и лицо

Эндокринные клетки : хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, клетки клубочка I / II типа.

Периферическая нервная система : сенсорные нейроны и глия ганглиев задних корешков , головных ганглиев (VII и частично V, IX и X), клетки Рохона-Бороды , некоторые клетки Меркеля в усе, сателлитные глиальные клетки всех вегетативных и сенсорных органов. ганглии, шванновские клетки всех периферических нервов.

Кишечные клетки : энтерохромаффинные клетки .

Меланоциты и мышечные и пигментные клетки радужки , и даже связанные с некоторыми опухолями (такими как меланотическая нейроэктодермальная опухоль младенчества ).

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки