Антиген, связанный с функцией лимфоцитов 1 - Lymphocyte function-associated antigen 1
Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов ( LFA-1 ), представляет собой интегрин, обнаруживаемый на лимфоцитах и других лейкоцитах. LFA-1 играет ключевую роль в эмиграции, то есть в процессе выхода лейкоцитов из кровотока в ткани. LFA-1 также обеспечивает надежную остановку лейкоцитов. Кроме того, LFA-1 участвует в процессе опосредованного цитотоксическими Т- клетками уничтожения, а также опосредованного антителами уничтожения гранулоцитами и моноцитами. По состоянию на 2007 год LFA-1 имеет 6 известных лигандов: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 и JAM-A. Недавно было показано, что взаимодействия LFA-1 / ICAM-1 стимулируют сигнальные пути, которые влияют на дифференцировку Т-клеток. LFA-1 принадлежит к суперсемейству интегринов молекул адгезии.
Состав
LFA-1 представляет собой гетеродимерный гликопротеин с нековалентно связанными субъединицами. LFA-1 имеет две субъединицы, обозначенные как альфа-субъединица и бета-субъединица. Альфа-субъединица была названа aL в 1983 году. Альфа-субъединица обозначена как CD11a ; а бета-субъединица, уникальная для лейкоцитов, - это бета-2 или CD18 . Сайт связывания ICAM находится на альфа-субъединице. Общей областью связывания альфа-субъединицы является I-домен. Из-за присутствия сайта двухвалентного катиона в I-домене сайт специфического связывания часто называют сайтом зависимой от ионов металла адгезии (MIDAS).
Активация
В неактивном состоянии LFA-1 находится в изогнутой конформации и имеет низкое сродство к связыванию ICAM. Эта изогнутая форма скрывает MIDAS. Хемокины стимулируют процесс активации LFA-1. Процесс активации начинается с активации Rap1 , внутриклеточного g-белка. Rap1 помогает разрушить ограничение между альфа- и бета-субъединицами LFA-1. Это индуцирует промежуточную расширенную конформацию. Конформационное изменение стимулирует набор белков для образования активационного комплекса. Комплекс активации дополнительно дестабилизирует альфа- и бета-субъединицы. Хемокины также стимулируют I-подобный домен на бета-субъединице, что заставляет сайт MIDAS на бета-субъединице связываться с глутаматом в I-домене альфа-субъединицы. Этот процесс связывания заставляет бета-субъединицу опускать спираль альфа-7 I-домена, обнажая и открывая сайт MIDAS на альфа-субъединице для связывания. Это заставляет LFA-1 претерпевать конформационное изменение до полностью вытянутой конформации. Процесс активации LFA-1 известен как передача сигналов наизнанку, которая заставляет LFA-1 переходить от низкого сродства к высокому за счет открытия сайта связывания лиганда.
Открытие
Раннее открытие молекул клеточной адгезии включало использование моноклональных антител для ингибирования процессов клеточной адгезии. Антиген, связанный с моноклональными антителами, был идентифицирован как важная молекула в процессах клеточного распознавания. Эти эксперименты дали название белка «интегрин» как описание интегральной роли белков в процессах клеточной адгезии и трансмембранной ассоциации между внеклеточным матриксом и цитоскелетом. LFA-1, интегрин лейкоцитов, был впервые обнаружен Тимоти Спрингером у мышей в 1980-х годах.
Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD)
Дефицит адгезии лейкоцитов - это иммунодефицит, вызванный отсутствием ключевых белков адгезионной поверхности, включая LFA-1. LAD - это генетический дефект, вызванный аутосомно-рецессивными генами. Дефицит вызывает неэффективную миграцию и фагоцитоз пораженных лейкоцитов. Пациенты с ПМЖВ также имеют плохо функционирующие нейтрофилы. LAD1 , подтип LAD, вызван нехваткой интегринов, содержащих субъединицу бета, включая LFA-1. LAD1 характеризуется повторяющейся бактериальной инфекцией, отсроченным (> 30 дней) отделением пуповины, неэффективным заживлением ран и образованием гноя, а также гранулоцитозом. LAD1 вызывается низкой экспрессией CD11 и CD18. CD18 обнаружен на хромосоме 21, а CD11 обнаружен на хромосоме 16.
Смотрите также
- Недостаточность адгезии лейкоцитов
- Lifitegrast , препарат, который блокирует связывание LFA-1 с ICAM-1.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Джейнвей, Трэверс, Уолпорт, Шломчик, Иммунобиология, 6-е изд. (2005) Наука о гирляндах: Нью-Йорк
- Пархэм, Питер, Иммунная система, 3-е изд. (2009) Наука о гирляндах: Лондон и Нью-Йорк
- Давиньон Д., Мартц Э., Рейнольдс Т., Курцингер К., Спрингер Т.А. (июль 1981 г.). «Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA-1): поверхностный антиген, отличный от Lyt-2,3, который участвует в опосредованном Т-лимфоцитами уничтожении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (7): 4535–9. DOI : 10.1073 / pnas.78.7.4535 . PMC 319826 . PMID 7027264 .
- Жерар А., Хан О., Бимиллер П., Освальд Э., Ху Дж., Матлобиан М., Краммель М. Ф. (апрель 2013 г.). «Вторичные синаптические взаимодействия Т-лимфоцитов приводят к дифференцировке защитных Т-лимфоцитов CD8 +» . Иммунология природы . 14 (4): 356–63. DOI : 10.1038 / ni.2547 . PMC 3962671 . PMID 23475183 .
внешние ссылки
- LFA-1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ITGAL ITGB2 Информация со ссылками в шлюзе миграции ячеек