Внутренний иммунитет - Intrinsic immunity
Внутренний иммунитет относится к набору недавно открытых клеточных противовирусных защитных механизмов, в частности, генетически кодируемых белков, которые специфически нацелены на эукариотические ретровирусы . В отличие от эффекторов адаптивного и врожденного иммунитета белки внутреннего иммунитета обычно экспрессируются на постоянном уровне, что позволяет быстро остановить вирусную инфекцию. Внутренний противовирусный иммунитет относится к форме врожденного иммунитета, который напрямую ограничивает репликацию и сборку вируса, тем самым делая клетку непроницаемой для определенного класса или вида вирусов. Внутренний иммунитет обеспечивается факторами рестрикции, уже существующими в определенных типах клеток, хотя эти факторы могут быть дополнительно индуцированы вирусной инфекцией. Внутренние вирусные факторы рестрикции распознают специфические вирусные компоненты, но в отличие от других рецепторов распознавания образов, которые подавляют вирусную инфекцию косвенно, индуцируя интерфероны и другие противовирусные молекулы, внутренние противовирусные факторы немедленно и напрямую блокируют репликацию вируса.
Задний план
Эукариотические организмы подвергаются вирусным инфекциям в течение миллионов лет. Развитие врожденной и адаптивной иммунной системы отражает эволюционное значение борьбы с инфекцией . Некоторые вирусы, однако, оказались настолько смертоносными или невосприимчивыми к обычным иммунным механизмам, что для борьбы с ними были разработаны специфические генетически закодированные клеточные защитные механизмы. Внутренний иммунитет включает клеточные белки, которые всегда активны и эволюционировали, чтобы блокировать заражение конкретными вирусами или вирусными таксонами .
Признание внутреннего иммунитета как мощного механизма противовирусной защиты - недавнее открытие, которое еще не обсуждается в большинстве курсов или учебников по иммунологии . Хотя степень защиты, которую обеспечивает внутренний иммунитет, все еще неизвестна, не исключено, что внутренний иммунитет в конечном итоге может считаться третьей ветвью традиционно двусторонней иммунной системы .
Отношение к иммунной системе
Внутренний иммунитет сочетает в себе аспекты двух традиционных ветвей иммунной системы - адаптивного и врожденного иммунитета - но механически отличается. Врожденный клеточный иммунитет распознает вирусную инфекцию с помощью толл-подобных рецепторов (TLR) или рецепторов распознавания образов , которые воспринимают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), запуская экспрессию неспецифических противовирусных белков. Однако белки внутреннего иммунитета специфичны как в отношении распознавания вирусов, так и в их механизме ослабления вируса . Однако, как и врожденный иммунитет, внутренняя иммунная система не реагирует по-разному на повторное заражение одним и тем же патогеном. Также, как и адаптивный иммунитет, внутренний иммунитет специально адаптирован к одному типу или классу патогенов, особенно ретровирусам .
В отличие от адаптивного и врожденного иммунитета, который должен распознавать инфекцию, чтобы включить ее (и может потребоваться несколько недель, чтобы стать эффективными в случае адаптивного иммунитета), внутренние иммунные белки конститутивно экспрессируются и готовы остановить инфекцию сразу после проникновения вируса. Это особенно важно при ретровирусных инфекциях, поскольку интеграция вируса в геном хозяина происходит быстро после проникновения и обратной транскрипции и в значительной степени необратима.
Поскольку производство внутренних иммуно-опосредующих белков не может быть увеличено во время инфекции, эти защиты могут стать насыщенными и неэффективными, если клетка инфицирована высоким уровнем вируса.
Активность канонических белков внутреннего иммунитета
- TRIM5α (пятый мотив трехчастного взаимодействия, вариант сплайсинга α) является одним из наиболее изученных внутренних иммунных белков из-за его связи с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). Этот конститутивно экспрессируемый белок распознает капсидные белки входящих в ретровирусы и предотвращает расплетение вируса и обратную транскрипцию посредством неизвестного механизма. Вариант TRIM5α макаки-резуса способен распознавать и предотвращать ВИЧ-инфекцию, тогда как человеческий белок TRIM5α может предотвращать инфекцию SIV. Это изменение помогает объяснить, почему ВИЧ и SIV заражают людей и обезьян соответственно, и, вероятно, отражает предыдущую эпидемию того, что мы теперь называем ВИЧ, среди предков нынешних популяций макак-резусов.
- APOBEC3G (комплекс редактирования аполипопротеина 3 G) - еще один внутренний иммунный белок, который препятствует распространению ВИЧ-инфекции. APOBEC3G представляет собой цитидиндезаминазу против одноцепочечной ДНК, которая вносит трансверсионные мутации в геном ВИЧ во время обратной транскрипции путем случайной замены пар оснований цитидина на урацил . Хотя это не обязательно остановит интеграцию вирусов, полученные вирусные геномы потомков слишком пронизаны мутациями, чтобы быть жизнеспособными. Экспрессия APOBEC3G нарушается белком vif ВИЧ, который вызывает его деградацию через систему убиквитин / протеасома . Vif фактически использует наш внутренний иммунитет, титруя степень полиубиквитинирования APOBEC3G, чтобы увеличить генетическую изменчивость, уже присутствующую в ВИЧ-1 (из-за его обратной транскриптазы, допускающей мутации). Таким образом, Vif действует через APOBEC3G, увеличивая вероятность образования ускользающих мутантов в патогенезе ВИЧ-1. Если создается мутант с делецией HIVΔvif, он сможет инфицировать клетку, но будет производить нежизнеспособное потомство вируса из-за действия APOBEC3G.
Были обнаружены другие внутренние иммунные белки, которые блокируют вирус лейкемии мышей (MLV), вирус простого герпеса (HSV) и цитомегаловирус человека (HCMV). Во многих случаях, таких как APOBEC3G, описанный выше, у вирусов выработались механизмы нарушения действия этих белков. Другой пример - клеточный белок Daxx , который подавляет вирусные промоторы , но расщепляется активным белком HCMV на ранней стадии заражения.