ИКБКАП - IKBKAP

IKBKAP ( ингибитор энхансера гена каппа-легкого полипептида в B-клетках, белок, связанный с киназным комплексом ) представляет собой ген человека, кодирующий белок IKAP, который повсеместно экспрессируется на различных уровнях во всех типах тканей, включая клетки мозга. Считается, что белок IKAP участвует в качестве субъединицы в сборке предполагаемого человеческого комплекса голо-элонгатора из шести белков, что делает возможным удлинение транскрипции с помощью РНК-полимеразы II . Дальнейшие данные указывают на то, что белок IKAP играет решающую роль в развитии нейронов и указывает на то, что снижение экспрессии IKAP в определенных типах клеток является молекулярной основой тяжелой семейной дизавтономии, связанной с нарушением развития нервной системы . Другие пути, которые были связаны с функцией белка IKAP у различных организмов, включают модификацию тРНК , подвижность клеток и передачу сигналов цитозольного стресса. Гомологи гена IKBKAP были идентифицированы во многих других модельных эукариотических организмах . Известные гомологи включают Elp1 у дрожжей , Ikbkap у мышей и D-elp1 у плодовых мушек . Гомолог плодовой мушки (D-elp1) обладает РНК-зависимой активностью РНК-полимеразы и участвует в РНК-интерференции .

Ген IKBKAP расположен на длинном (q) плече хромосомы 9 в положении 31, от пары оснований 108 709 355 до пары оснований 108 775 950.

Функция и механизм

Первоначально предполагалось, что ген IKBKAP у людей кодирует каркасный белок (IKAP) для комплекса фермент-киназы IκB (IKK), который участвует в передаче сигнала провоспалительных цитокинов в сигнальном пути NF-κB . Однако это было впоследствии опровергнуто, когда исследователи применили метод гель-фильтрации и не смогли идентифицировать комплексы IKK, содержащиеся во фракциях с IKAP, тем самым диссоциируя IKAP от роли в сигнальном пути NF-κB.

Димеризация Elp1 важна для сложной сборки элонгатора.

Позже было обнаружено, что IKAP функционирует как цитоплазматический каркасный белок в пути передачи сигналов JNK млекопитающих, который активируется в ответ на стрессовые стимулы. В эксперименте in vivo исследователи показали прямое взаимодействие между IKAP и JNK, вызванное воздействием стрессоров, таких как ультрафиолетовый свет и TNF-α (провоспалительный цитокин).

В настоящее время широко признано, что IKAP играет роль в удлинении транскрипции у людей. РНК - полимеразы II , Голоэнзим представляет собой частично из нескольких субъединиц гистонацетилтрансфераза элемента , известного как РНК - полимеразы II элонгаторной комплекс, из которых IKAP является одной субъединицей. Ассоциация элонгаторного комплекса с холоферментом РНК-полимеразы II необходима для последующего связывания с формирующейся пре-мРНК определенных генов-мишеней и, таким образом, их успешной транскрипции . В частности, было обнаружено, что внутри клетки истощение функциональных удлиненных комплексов из-за низкой экспрессии IKAP оказывает сильное влияние на транскрипцию генов, участвующих в миграции клеток .

У дрожжей экспериментальные данные показывают, что элонгаторный комплекс функционирует в самых разных процессах - от экзоцитоза до модификации тРНК. Это открытие демонстрирует, что функция комплекса удлинения не сохраняется среди видов.

Связанные условия

Семейная дизавтономия

Семейная дизавтономия (также известная как «синдром Райли-Дея») - сложное врожденное заболевание нервной системы , характеризующееся необычно низким количеством нейронов в сенсорной и вегетативной нервных системах . В результате у пациентов наблюдаются дисфункция желудочно-кишечного тракта , сколиоз и нечувствительность к боли . Это заболевание особенно распространено среди еврейского населения ашкенази , где 1/3600 живорожденных представляет собой семейную дисавтономию.

К 2001 году генетическая причина семейной дизавтономии была локализована в дисфункциональной области размером 177 kb на хромосоме 9q31. С использованием образцов крови от диагностированных пациентов была успешно секвенирована вовлеченная область . Ген IKBKAP, один из пяти генов, идентифицированных в этой области, имеет одноосновную мутацию в более чем 99,5% случаев наблюдаемой семейной дизавтономии.

Одноосновная мутация, которая в подавляющем большинстве случаев отмечается как переход от цитозина к тимину , присутствует в 5'-донорном сайте сплайсинга интрона 20 в пре-мРНК IKBKAP. Это предотвращает задействование механизмов сплайсинга , и, таким образом, экзон 19 сплайсируется непосредственно с экзоном 21 в конечном продукте мРНК - экзон 20 удаляется из пре-мРНК с интронами. Непреднамеренное удаление экзона из конечного продукта мРНК называется пропуском экзона . Следовательно, в пораженной ткани снижается уровень функциональной экспрессии белка IKAP. Однако это заболевание тканеспецифично. Лимфобласты , даже при наличии мутации, могут продолжать экспрессировать некоторый функциональный белок IKAP. Напротив, ткань мозга с одноосновной мутацией в гене IKBKAP преимущественно экспрессирует образующийся усеченный мутантный белок IKAP, который не является функциональным. Точный механизм того, как фенотип семейной дизавтономии индуцируется из-за сниженной экспрессии IKAP, неясен; тем не менее, как белок, участвующий в регуляции транскрипции, было предложено множество механизмов. Одна из таких теорий предполагает, что критические гены в развитии сенсорных и вегетативных нейронов дикого типа транскрибируются неправильно. Расширение этого исследования предполагает, что гены, участвующие в миграции клеток, нарушены в нервной системе, что создает основу для этого расстройства.

В небольшом количестве зарегистрированных случаев семейной дизавтономии исследователи идентифицировали другие мутации, которые вызывают изменение аминокислот (строительных блоков белков ). В этих случаях аргинин заменяется пролином в положении 696 в аминокислотной цепи белка IKAP (также обозначается как Arg696Pro) или пролин заменяется лейцином в положении 914 (также обозначаемым как Pro914Leu). Вместе эти мутации приводят к нарушению работы образующегося белка IKAP.

Как аутосомно-рецессивное заболевание , для проявления расстройства необходимы два мутировавших аллеля гена IKBKAP. Однако, несмотря на преобладание одной и той же одноосновной мутации, являющейся предполагаемой причиной семейной дизавтономии, тяжесть затронутого фенотипа варьируется внутри и между семьями.

Было обнаружено, что кинетин (6-фурфуриламинопурин) обладает способностью восстанавливать дефект сплайсинга и увеличивать экспрессию мРНК IKBKAP дикого типа in vivo . По-прежнему необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить пригодность кинетина в качестве возможного будущего перорального лечения.

Модельные организмы

Модельные организмы использовались при изучении функции гена IKBKAP.

Мышь

Линия условно нокаутных мышей , названная Ikbkap ^{tm1a (KOMP) Wtsi,} была создана в рамках программы International Knockout Mouse Consortium - проекта высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых - в Институте Сэнгера Wellcome Trust .

Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения эффектов делеции. Было проведено двадцать пять тестов и выявлено два фенотипа . Нет гомозиготных мутантных не были идентифицированы эмбрионы во время беременности, так и в отдельном исследовании, ни один не дожил до отъема . Остальные тесты были выполнены на гетерозиготных мутантных взрослых мышах; у этих животных не наблюдалось никаких значительных отклонений от нормы.

Saccharomyces cerevisiae

Гомологичный белок для IKAP в дрожжах - это Elp1, при этом между белками обнаружено 29% идентичности и 46% сходства. Белок Elp1 дрожжей представляет собой субъединицу элонгаторного комплекса, связанного с трехбелковой РНК-полимеразой II.

Дрозофила меланогастер

Гомологом гена IKBKAP у плодовых мушек является ген CG10535, кодирующий белок D-elp1 - самую большую из трех субъединиц, составляющих комплекс удлинения ядра РНК-полимеразы II. Было обнаружено, что эта субъединица обладает РНК-зависимой РНК-полимеразной активностью, благодаря которой она может синтезировать двухцепочечную РНК из одноцепочечных РНК-матриц.

Смотрите также

• Семейная дизавтономия

использованная литература

дальнейшее чтение

 Эта статья включает материалы, являющиеся  общественным достоянием, из документа Национальной медицинской библиотеки США: "Genetics Home Reference" .

внешние ссылки

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о семейной дизавтономии
• Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 603722
• EntrezGene 8518
• GeneCard для IKBKAP