Фактор IX - Factor IX
Фактор IX (или фактор Рождества ) ( EC 3.4.21.22 ) представляет собой одну из сериновых протеаз системы свертывания крови ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B . Он был обнаружен в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас не было этого точного фактора, что привело к гемофилии .
Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
Физиология
Фактор IX производится в виде зимогена , неактивного предшественника. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется и затем расщепляется фактором XIa (пути контакта) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) с образованием двухцепочечной формы, в которой цепи связаны дисульфидным мостиком . При активации в фактор IXa , в присутствии Ca 2+ , мембранных фосфолипидов и кофактор фактора VIII, он гидролизует один аргинин - изолейцин связь в фактор Х с образованием фактора Ха.
Фактор IX подавляется антитромбином .
Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В моделях мышей мутации в промоторной области фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип.
Доменная архитектура
Факторы VII , IX и X играют ключевую роль в свертывании крови, а также имеют общую архитектуру домена. Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и С-концевого трипсиноподобного домена пептидазы, который осуществляет каталитическое расщепление.
Было показано, что N-концевой домен EGF по крайней мере частично отвечает за связывание тканевого фактора . Wilkinson et al . пришли к выводу, что остатки 88-109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку активирующего комплекса фактора X.
Структуры всех четырех доменов решены. Для белка свиньи была определена структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена. Структура домена Gla, который отвечает за Са (II) -зависимое связывание фосфолипидов, также была определена с помощью ЯМР .
Было решено несколько структур «сверхактивных» мутантов, которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками в каскаде свертывания крови.
Генетика
Ген для фактора IX расположен на Й - хромосоме (Xq27.1-q27.2) и, следовательно , Х-хромосома рецессивный : мутации в этом гене влияют на мужчина гораздо чаще , чем женщина. Впервые он был клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви .
Полли , трансгенная клонированная овца Полл-Дорсет, несущая ген фактора IX, была получена доктором Яном Уилмутом из Института Рослина в 1997 году.
Роль в болезни
Дефицит фактора IX вызывает болезнь Рождества ( гемофилия B ). Описано более 3000 вариантов фактора IX, затрагивающих 73% из 461 остатка; некоторые не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к серьезным нарушениям свертываемости крови. Первоначальная мутация рождественской болезни была идентифицирована путем секвенирования рождественской ДНК, выявившей мутацию, которая изменила цистеин на серин. Рекомбинантный фактор IX используется для лечения рождественской болезни. Составы включают:
- nonacog alfa (торговая марка BeneFix)
- albutrepenonacog alfa (торговая марка Идельвион)
- эфренонаког альфа (торговая марка Альпроликс)
- бета-пегол nonacog (торговая марка Refixia)
Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания и могут привести к заболеваниям свертывания крови, таким как тромбоз глубоких вен . Это усиление функциональной мутации делает белок гиперфункциональным и связано с семейной тромбофилией с ранним началом.
Дефицит фактора IX лечится путем инъекции очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или животных клеток. Транексамовая кислота может быть полезна для пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, у которых унаследован дефицит фактора IX, чтобы снизить периоперационный риск кровотечения.
Список всех мутаций фактора IX составляется и поддерживается EAHAD.
Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Дэви EW, Фудзикава K (1975). «Основные механизмы свертывания крови». Ежегодный обзор биохимии . 44 : 799–829. DOI : 10.1146 / annurev.bi.44.070175.004055 . PMID 237463 .
- Sommer SS (июль 1992 г.). «Оценка основного паттерна мутаций зародышевой линии человека: уроки из гена фактора IX». Журнал FASEB . 6 (10): 2767–74. DOI : 10.1096 / fasebj.6.10.1634040 . PMID 1634040 . S2CID 15211597 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Lowe GD (декабрь 2001 г.). «Фактор IX и тромбоз» (PDF) . Британский журнал гематологии . 115 (3): 507–13. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930 . S2CID 44650866 .
- О'Коннелл Н.М. (июнь 2003 г.). «Дефицит фактора XI - от молекулярной генетики до клинического лечения». Свертывание крови и фибринолиз . 14 Приложение 1: С59-64. DOI : 10.1097 / 00001721-200306001-00014 . PMID 14567539 .
- Du X (май 2007 г.). «Сигнализация и регуляция гликопротеина тромбоцитов Ib-IX-V комплекса». Текущее мнение в гематологии . 14 (3): 262–9. DOI : 10.1097 / MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 . S2CID 39904506 .
внешние ссылки
- «Фактор свертывания крови IX (рекомбинантный), Fc Fusion Protein» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Эфтренонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Нонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Альбутрепенонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Нонаког бета пегол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00740 (фактор коагуляции IX) в PDBe-KB .
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии B
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.214