Токсичность, связанная с развитием - Developmental toxicity

Токсичность, связанная с развитием - это любое структурное или функциональное изменение, обратимое или необратимое, которое препятствует гомеостазу , нормальному росту , дифференциации , развитию или поведению и вызвано воздействием окружающей среды (включая наркотики , факторы образа жизни, такие как алкоголь , диета и токсичные химические вещества в окружающей среде). или физические факторы). Это исследование неблагоприятных воздействий на развитие организма в результате воздействия токсичных веществ до зачатия (любого из родителей), во время пренатального развития или постнатально до полового созревания. Вещество, которое вызывает токсичность для развития от эмбриональной стадии до рождения, называется тератогенами . Эффект отравляющих веществ зависит от типа вещества, дозы, продолжительности и времени воздействия.

Первые несколько недель эмбриогенеза у человека . Начиная с оплодотворенной яйцеклетки и заканчивая закрытием нервной трубки. Эмбриогенез - наиболее ответственный момент для действия любых тератогенных веществ, приводящих к врожденным дефектам.

Некоторые патогены также включены, поскольку известно, что выделяемые ими токсины оказывают неблагоприятное воздействие на развитие организма при инфицировании матери или плода. Токсикология развития - это наука, изучающая неблагоприятные исходы развития. Этот термин широко заменил ранний термин для изучения преимущественно структурных врожденных аномалий , тератологии , чтобы включить более широкий спектр врожденных нарушений . Типичными факторами, вызывающими токсичность для развития, являются радиация , инфекции (например, краснуха ), метаболический дисбаланс у матери (например, алкоголизм , диабет , дефицит фолиевой кислоты ), лекарства (например, противоопухолевые препараты , тетрациклины , многие гормоны , талидомид ) и химические вещества окружающей среды (например, ртуть , свинец). , диоксины , ПБДЭ , ГБЦД , табачный дым ). Воздействие в первом триместре считается наиболее потенциально токсичным для развития.

После оплодотворения токсичные вещества из окружающей среды могут пройти через мать к развивающемуся эмбриону или плоду через плацентарный барьер. Плод подвергается наибольшему риску в течение первых 14-60 дней беременности, когда формируются основные органы. Однако, в зависимости от типа токсического вещества и количества воздействия, плод может подвергнуться воздействию токсичного вещества в любое время во время беременности. Например, воздействие определенного токсического вещества на одном этапе беременности может привести к повреждению органов, а на другом этапе беременности может вызвать смерть плода и выкидыш. Существует ряд химических веществ, биологических агентов (таких как бактерии и вирусы) и физических агентов (таких как радиация), используемых на различных рабочих местах, которые, как известно, вызывают нарушения развития. Расстройства развития могут включать широкий спектр физических отклонений, таких как деформации костей или органов, или проблемы с поведением и обучением, такие как умственная отсталость. Воздействие некоторых химических веществ во время беременности может привести к развитию рака в более позднем возрасте ребенка и называется канцерогенами, передаваемыми из поколения в поколение. Воздействие токсичных веществ во втором и третьем триместре беременности может привести к замедлению роста плода и снижению веса при рождении.

История

Исследователи смогли установить токсичность, связанную с аномальным развитием, с новым прорывом в биологии развития . Признание токсического воздействия различных молекул на развитие - это недавняя разработка.

Терато в переводе с греческого означает чудовище. До 18 века была принята теория преформизма, согласно которой аномальный рост считался деформацией. В 19 веке произошла эволюция описательной эмбриологии, где аномалии теперь рассматривались как пороки развития или ошибки в процессе развития, что привело к появлению концепции тератогенеза. К 20-му веку была утверждена концепция эпигенеза, взаимодействия между генетической программой и окружающей средой, а во второй половине 20-го века исследователи получили доказательства того, что факторы окружающей среды могут вызывать пороки развития и даже трансгенерационные эффекты.

Облучение матери и врожденные пороки развития

Один из первых врожденных пороков развития человека, вызванных воздействием окружающей среды, был признан в результате облучения матери. Хиросима ('53 г.) и Нагасаки ('55 г.) впервые установили этот факт на основании записей о рождении детей, имевших место до 31 мая 1946 г., но после атомной бомбардировки (6 августа 1945 г., Хиросима; 9 августа , 1945 в Нагасаки). Увеличение частоты микроцефалии на 20% наблюдалось у детей, подвергшихся внутриутробному облучению в течение первого триместра беременности (Miller 1956, 1968). Чувствительность к этим излучениям была преимущественно высокой в течение 7-15 недель беременности .

В ходе этого исследования были отмечены два важных момента:

Тяжесть и частота наблюдаемых врожденных аномалий увеличивались с дозой облучения, которая зависела от близости к источнику или взрыву.
Установлено, что бывают критические периоды беременности, когда эти воздействия оказывают максимальное влияние на развитие плода.

Катаракта в глазах ребенка из-за синдрома врожденной краснухи (СВК).

Синдром врожденной краснухи (СВК)

Краснуха была первой признанной эпидемией пороков развития человека. После широкомасштабной эпидемии краснухи в 1940 г. австралийский офтальмолог Норман Грегг сообщил в 1941 г. о возникновении врожденной катаракты у 78 младенцев, родившихся в результате заражения краснухой у матери на ранних сроках беременности. Это указывало на то, что вирус должен был преодолеть плацентарный барьер, чтобы достичь плода и вызвать пороки развития. Время воздействия вируса также оказало непосредственное влияние на частоту врожденных пороков развития, при этом воздействие на 4, 5-8 и 9-12 неделях беременности вызвало 61%, 26% и 8% врожденных пороков развития. Это было первое опубликованное признание синдрома врожденной краснухи (СВК). У потомства были врожденные пороки зрения, сердца и уха, а также умственная отсталость.

Трагедия талидомида (1950)

Талидомид широко использовался для лечения тошноты у беременных женщин в конце 1950-х - начале 1960-х годов, пока в 1960-х годах не стало очевидно, что он приводит к серьезным врожденным дефектам. Плод, который подвергался воздействию талидомида в утробе матери, имел порок развития конечности, из-за которого конечность не развивалась или выглядела как культя. Другие эффекты, также наблюдаемые при воздействии талидомида, включали деформацию глаз и сердца, деформацию пищеварительных и мочевыводящих путей, слепоту и глухоту. Трагедия с талидомидом стала поворотным моментом в тестировании на токсичность, поскольку она побудила США и международные регулирующие органы разработать протокол систематических тестов на токсичность. Эффекты талидомида привели к важным открытиям в биохимических путях развития конечностей.

Тестирование и оценка рисков

Тестирование на токсикант развития проводится на разных этапах:

Оплодотворение до имплантации - оплодотворение с последующим увеличением количества клеток, расщепление и кавитация с образованием бластоцисты, которая имплантируется. Воздействие токсичных веществ на этой стадии обычно предотвращает имплантацию и приводит к смерти. например ДДТ, никотин
Имплантация в гаструляцию - формируются три зародышевых листка, и клетки начинают мигрировать наружу, чтобы инициировать органогенез. Это наиболее чувствительный этап для отравления алкоголем.
Органогенез - это формирование конечностей, органов, нервной системы, мочевыделительной и половой систем в процессе дифференцировки, миграции и взаимодействия клеток с 3-й по 8-ю неделю беременности человека. например, DES
Морфогенез - включает стадии роста и физиологического созревания с 8 недели до рождения. Тератогенные эффекты приводят к деформации, а не к порокам развития плода.
Постнатальный период до полового созревания - Воздействие токсичных веществ в окружающей среде.

Из-за сложности развития эмбриона и плода, включая взаимодействие матери и плода во время беременности, важно понять механизм токсичности и проверить токсический эффект более чем на двух видах, прежде чем подтверждать, что вещество является токсичным для развития. Эмбрионы имеют разные критические периоды для формирования органов с 15 по 60 день, и, следовательно, подверженность токсическому повреждению напрямую связана с периодом развития.

Эффекты токсичности

Токсичность для развития - это изменения процессов развития (органогенез, морфогенез), а не функциональные изменения уже развитых органов. Действие токсикантов зависит от дозы, порога и продолжительности. Последствия токсичности:

Незначительные структурные деформации - например, противосудорожные препараты, варфарин, производные ретиноевой кислоты.
Основные структурные деформации - например, ДЭС (диэтилстильбестрол), курение сигарет.
Задержка роста - например, алкоголь, полихлорированные дифенилы
Функциональные изменения - например, производные ретиноевой кислоты, полихлорированные бифенилы, фенобарбитол, свинец
Смерть - например, краснуха, ингибиторы АПФ

Влияние на нейруляцию

Невруляция - один из важнейших этапов развития позвоночных. Это процесс формирования плоской нервной пластинки, которая затем сворачивается, образуя полую нервную трубку. Он считается одной из основных мишеней токсичности, связанной с развитием, а дефекты нейруляции являются частым следствием воздействия токсичных веществ и приводят к значительной части человеческих дефектов.

Характеристики лица, позволяющие предположить диагноз ФАС.

Фетальный алкогольный синдром (ФАС)

Расстройства алкогольного спектра плода (ФАСН) - это термин, обозначающий набор состояний, которые могут возникнуть у человека, мать которого употребляла алкоголь во время беременности. Эти эффекты могут включать физические и когнитивные проблемы. Пациенты с ФАСН обычно имеют комбинацию этих проблем. Степень эффекта зависит от частоты воздействия, дозы и скорости выведения этанола из околоплодных вод. ФАС нарушает нормальное развитие плода, что может привести к задержке, пропуску или незрелому развитию определенных стадий развития. Поскольку выведение алкоголя у плода происходит медленнее, чем у взрослого, и тот факт, что у них нет развитой печени для метаболизма алкоголя, уровни алкоголя, как правило, остаются высокими и остаются в плоде дольше. Врожденные дефекты, связанные с пренатальным воздействием алкоголя, могут возникнуть в первые три-восемь недель беременности, прежде чем женщина даже узнает о своей беременности.

Диэтилстильбестрол (DES) Шейка матки - петушиный гребень, воротник и псевдополип шейки матки. Петушиный гребешок (капюшоны) - это заметно увеличенные складки стромы и эпителия шейки матки. Низкие, широкие складки - воротники (каймы). Псевдополия - это та часть шейки матки, которая расположена медиальнее сужающейся полосы (борозды) и при поверхностном осмотре выглядит как полип.

DES (диэтилстильбестрол)

DES (диэтилстильбестрол) - это препарат, имитирующий эстроген , женский гормон. С 1938 по 1971 год врачи прописывали этот препарат для помощи некоторым беременным женщинам, у которых были выкидыши или преждевременные роды, исходя из теории, что выкидыш и преждевременные роды произошли из-за того, что некоторые беременные женщины не вырабатывали достаточно эстрогена естественным путем для поддержания беременности в течение всего срока. По оценкам, 5-10 миллионов беременных женщин и детей, родившихся в этот период, подверглись воздействию DES. В настоящее время известно, что DES увеличивает риск рака груди и вызывает множество неблагоприятных исходов, связанных с рождением, у потомства женского пола, таких как самопроизвольный аборт, потеря беременности во втором триместре, преждевременные роды, мертворождение, смерть новорожденных, суб / бесплодие и рак. репродуктивных тканей. DES - важный токсикант, связанный с развитием, который связывает эмбриональную основу болезни у взрослых.

Метилртуть

Метилртуть и неорганическая ртуть выделяются с грудным молоком человека, и младенцы особенно чувствительны к токсичности из-за этого соединения. Плод и младенец особенно уязвимы для воздействия ртути с особым интересом к развитию ЦНС, поскольку она может легко пересечь плацентарный барьер, накапливаться внутри плаценты и плода, поскольку плод не может выводить ртуть и оказывать негативное влияние даже на плод. если у матери нет симптомов. Ртуть вызывает повреждение нервной системы в результате пренатального или раннего послеродового воздействия и, скорее всего, будет необратимым.

Хлорпирифос

Это фосфорорганический инсектицид, который действует на нервную систему насекомых, ингибируя ацетилхолинэстеразу, но умеренно токсичен для человека. Но известно, что эффекты развития проявляются у плода и детей даже в очень малых дозах. Было показано, что он вызывает аномальные рефлексы у новорожденных, ухудшение умственного развития у детей 2 и 3 лет, более низкий вербальный IQ у 3 детей. + 1 / +2 и 5 летнее и распространяющееся расстройство развития в 2, 3 и 3 + 1 / 2- летние.

Экологические эндокринные разрушители

Эндокринные разрушители - это молекулы, которые изменяют структуру или функцию эндокринной системы, такие как ДДТ, BPA и т. Д. Пренатальное воздействие BPA связано с агрессией и изменениями нейроповедения.

Эпигенетика

Известно, что большинство токсичных веществ поражает лишь небольшую часть населения, подвергшегося воздействию. Это связано с различиями в генетическом составе организмов, которые влияют на метаболизм токсичных веществ и их выведение из организма. Влияние токсических веществ на развитие зависит от генетической структуры матери и плода.

Основные токсиканты развития

Некоторые из известных токсических веществ, связанных с развитием, можно разделить на следующие категории:

Репродуктивные токсины:

Противосудорожные средства:

Химические вещества:

Биологические агенты

Стиль жизни:

Материнский метаболический дисбаланс

Источники

Дж. М. Роджерс; Р. Дж. Кавлок (2001). «Возрастная токсикология». В CD Клаассен (ред.). Casarett & Doull's Toxicology (6-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. стр. 351 -386. ISBN 978-0-07-134721-1 .

Languages

In other projects