Модель опасности - Danger model
Модель опасности - это теория о том, как работает иммунная система. Он основан на идее, что иммунная система не различает «я» и «не-я», а скорее между вещами, которые могут причинить вред, и вещами, которые не будут.
Краткая история иммунологических моделей
Первая иммунологическая модель была названа моделью « Я-не-я» и была предложена Бернетом и Фрэнком Феннером в 1949 году и с годами совершенствовалась. Он предполагает, что иммунная система различает «я», которое терпимо, и «чужое», которое подвергается нападению и уничтожается. Согласно этой теории, главной клеткой иммунной системы является В-лимфоцит , который активируется, когда распознает любую чужеродную структуру. Позже было обнаружено, что для активации В-лимфоциту требуется помощь CD4 + Т-хелперной клетки , и что этой Т-хелперной клетке, в свою очередь, также требуется костимуляторный сигнал от антигенпрезентирующей клетки (APC) для активации. . Модель «Я - не-я» была разработана в соответствии с этими выводами. Поскольку APC не являются антиген- специфичными и также способны обрабатывать собственные структуры, в 1989 году Чарльз Джейнвей предложил новую теорию, так называемую инфекционную несамостоятельную модель . Он основан на идее, что APC активируются через рецепторы распознавания образов (PRR), которые распознают эволюционно отдаленные консервативные паттерны. Эти ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP) на таких организмах, как бактерии , распознаются как несамостоятельные заразные, тогда как PRR не активируются неинфекционным «я». Однако ни одна из этих моделей не может объяснить нецитопатические вирусные инфекции, отторжение трансплантата или противоопухолевый иммунитет .
Модель опасности
В 1994 году Полли Матцингер предложила новую иммунологическую модель . Она предположила, что иммунная система не различает «я» и «чужое», а различает опасное и безопасное, распознавая патогены или сигналы тревоги от поврежденных или подвергшихся стрессу клеток и тканей .
Согласно этой теории, наиболее важными для стимуляции иммунного ответа являются нормальные ткани . Когда тканевые клетки страдают из-за травмы, инфекции и т. Д., Они начинают секретировать или выражать на своей поверхности так называемые «сигналы опасности». «Сигналы опасности» также вводятся во внеклеточное пространство, когда клетки, подвергшиеся стрессу, умирают в результате иммунологически немолчной гибели клеток, такой как некроз или пироптоз (в отличие от апоптоза , контролируемой гибели клеток). Эта модель также предполагает, что, несмотря на их потенциальную иммуногенность, неопластические опухоли не вызывают значительных иммунных ответов, вызывающих разрушение злокачественных клеток. Согласно модели опасности, система иммунного надзора не может обнаружить опухолевые антигены, потому что трансформированные клетки не посылают никаких сигналов опасности, которые могли бы активировать дендритные клетки и инициировать иммунный ответ. «Сигналы опасности» - это нормальные внутриклеточные молекулы, которые не обнаруживаются во внеклеточном пространстве при физиологических условиях. Модель опасности развивалась с годами. «Сигналы опасности» включают ДНК , РНК , белки теплового шока (Hsps), гиалуроновую кислоту , сывороточный белок амилоида А , АТФ , мочевую кислоту, а также цитокины, такие как интерферон-α , интерлейкин-1β , CD40L и так далее.
Модель молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP)
«Модель опасности» предполагает, что при клеточном некрозе криптические молекулы в нормальных клетках могут высвобождаться из цитоплазмы в тканевое микроокружение, новые молекулы могут экспрессироваться на поверхности убитых клеток или новые молекулы могут синтезироваться клетками, подвергающимися некрозу. . Для сравнения, «модель DAMP» предполагает, что любые нефункциональные молекулы (независимо от их клеточного местоположения; внеклеточные или внутриклеточные), которые были денатурированы, окислены или имели разрушенные четвертичные структуры, могут иметь уникальные биофизические паттерны, такие как низкая растворимость в воде или растяжения полианионов. на их поверхности.
Рецептор распознавания образов для сигнала опасности, DAMP и PAMP
«Сигналы опасности» и DAMP вместе с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) называются аларминами, и они распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) клеток APC . PRR включают Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), рецепторы , подобные гену-I (RIG-I), индуцируемые ретиноевой кислотой, и лектин-подобные рецепторы C-типа . Они не только на поверхности этих клеток, но мы можем найти их в цитоплазме и встроены в мембрану эндолизосом. Стимуляция РРСС приводит к активации APC клетки к процессу антигену , активирует экспрессию молекул костимуляторных и настоящий антиген к Т - хелперным клеткам .
Модель опасности - это новый взгляд на адаптивный и врожденный иммунитет . В прошлом врожденный иммунитет считался второстепенной частью иммунной системы - напротив, адаптивный иммунитет считался наиболее важной и эффективной частью иммунной системы. Согласно модели опасности не может быть адаптивного иммунитета без врожденной части. Это связано с тем, что APC, подобные дендритным клеткам , необходимы для активации Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов , которые после активации продуцируют специфические антитела . В случае дефицита дендритных клеток, как при общем вариабельном иммунодефиците (ОВИН), пациенты страдают гипогаммаглобулинемией и первичными или вторичными дефектами функций Т-клеток.