Антагонист холецистокинина - Cholecystokinin antagonist
Антагонист рецепторов холецистокинина представляет собой специфический тип антагониста рецептора , который блокирует рецептор сайты для пептидного гормона холецистокинина ( CCK ).
В настоящее время известно два подтипа этого рецептора, которые определяются как CCK A и CCK B (также называемые CCK-1 и CCK-2). Рецептор CCK A в основном экспрессируется в тонком кишечнике и участвует в регуляции секреции ферментов поджелудочной железой, секреции желудочной кислоты в желудке, перистальтике кишечника и передаче сигналов о сытости (наполнении). Рецептор CCK B экспрессируется в основном в центральной нервной системе и выполняет функции, связанные с тревогой и восприятием боли. Таким образом, антагонисты рецепторов CCK могут выполнять множество функций как в кишечнике, так и в головном мозге.
Наиболее известным антагонистом рецепторов CCK является неселективный антагонист проглумид , который блокирует рецепторы CCK A и CCK B , и первоначально был разработан для лечения язв желудка. Это действие обусловлено блокадой рецептора CCK A в кишечнике и, как следствие, снижением секреции желудочной кислоты, однако был обнаружен побочный эффект проглумида, а именно то, что он усиливает анальгетический эффект опиоидных болеутоляющих средств и снижает развитие толерантности. Впоследствии было обнаружено, что это является результатом блокады рецепторов CCK B в головном мозге.
С тех пор были разработаны новые лекарства, которые являются селективными в отношении того или иного рецептора CCK. Селективные антагонисты рецептора CCK A, такие как лорглумид и девазепид , были разработаны как из-за их противоязвенного действия, так и в качестве потенциальных лекарств для ограничения развития рака желудочно-кишечного тракта, такого как рак толстой кишки.
Однако до сих пор основное внимание в исследованиях антагонистов рецепторов CCK было сосредоточено на разработке селективных антагонистов рецепторов CCK B в качестве новых лекарств, которые в первую очередь исследовались для лечения тревоги и панических атак, а также для других ролей, таких как обезболивающие. Первыми селективными антагонистами рецептора CCK B были модифицированные пептидные молекулы, такие как CI-988 и более метаболически стабильный CI-1015, однако они имели недостаток, поскольку их можно было вводить только путем инъекции и быстро распадались внутри организма, что приводило к короткому период полураспада и ограниченная полезность. С тех пор были разработаны непептидные антагонисты рецептора CCK B, такие как L-365,260, L-369,293, YF-476, RP-69758, LY-288,513, PD-145,942 и обратный агонист рецептора CCK B L-740,093, и хотя все Из-за ограниченной биодоступности или других проблем, которые препятствовали их клинической разработке, исследования в этой области продолжаются.
Рецепторы CCK A также в некоторой степени экспрессируются в головном мозге, и было обнаружено, что IQM-95333, антагонист, селективный для этой популяции рецепторов CCK A , снижает тревожность на животных моделях. И наоборот, ингибирование рецепторов CCK B в кишечнике вызывает такое же ингибирование секреции ферментов желудочного сока и пепсиногена, которое наблюдается при ингибировании рецепторов CCK A , что позволяет предположить, что в то время как рецепторы CCK A и CCK B включают два структурно различных семейства, которые связывают разные лиганды и в первую очередь экспрессируются в разных тканях, они производят сходные эффекты, и различие между их желудочно-кишечным и анксиолитическим действием зависит, главным образом, от того, где они проявляются в организме.