G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 - G protein-coupled receptor kinase 2
G-белками рецептора киназы 2 (GRK2) представляет собой фермент , который у человека кодируется ADRBK1 гена . GRK2 был первоначально называется бета-адренергические рецепторы киназы (βARK или βARK1), и является членом G-белком рецептора киназы подсемейства Ser / Thr протеинкиназ , который является наиболее похож на GRK3 (βARK2).
Функции
Киназы рецепторов, связанных с G-белками, фосфорилируют активированные рецепторы, связанные с G-белками, что способствует связыванию белка аррестина с рецептором. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецептором гетеротримерных белков- трансдукторов G-белка , блокируя их клеточную передачу сигналов и приводя к десенсибилизации рецептора . Связывание аррестина также направляет рецепторы к специфическим путям клеточной интернализации , удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает передачу сигналов рецептора через белки-партнеры аррестина. Таким образом, система GRK / аррестин служит комплексным переключателем передачи сигналов для рецепторов, связанных с G-белком.
GRK2 и близкородственные GRK3 фосфорилируют рецепторы на сайтах, которые способствуют десенсибилизации, интернализации и транспортировке рецепторов, опосредованной аррестином, а не передаче сигналов, опосредованной аррестином (в отличие от GRK5 и GRK6 , которые имеют противоположный эффект). Это различие является одной из оснований для фармакологического предвзятого агонизма (также называемого функциональной селективностью ), когда связывание лекарственного средства с рецептором может смещать передачу сигналов этого рецептора в сторону определенного подмножества действий, стимулируемых этим рецептором.
GRK2 широко экспрессируется в тканях, но обычно на более высоких уровнях, чем родственный GRK3. GRK2 был первоначально идентифицирован как протеинкиназа, фосфорилирующая β2- адренорецептор , и наиболее широко изучался как регулятор адренергических рецепторов (и других GPCR ) в сердце, где он был предложен в качестве лекарственной мишени для лечения сердечной недостаточности. . Стратегии ингибирования GRK2 включают использование малых молекул (включая пароксетин и соединение-101) и использование подходов генной терапии с использованием регуляторных доменов GRK2 (в частности, сверхэкспрессии карбоксиконцевого домена гомологии плекстрина (PH), который связывает комплекс βγ-субъединицы G-белка и ингибирует Активация GRK2 (часто называемая «βARKct») или просто пептид из этого домена PH).
GRK2 и родственный GRK3 могут взаимодействовать с гетеротримерными субъединицами G-белка, возникающими в результате активации GPCR, как для активации, так и для регулирования сигнальных путей G-белка. GRK2 и GRK3 имеют общий карбоксиконцевой домен гомологии плекстрина (PH), который связывается с субъединицами βγ G-белка, и активация GPCR гетеротримерных G-белков высвобождает этот свободный βγ-комплекс, который связывается с GRK2 / 3, чтобы рекрутировать эти киназы на клеточную мембрану точно в расположение активированного рецептора, увеличивающее активность GRK для регулирования активированного рецептора. Аминоконцевы RGS-гомология (RH) , домен из GRK2 и GRK3 связывается с гетеротримерными G белковых субъединиц семейства Gq , чтобы уменьшить Gq сигнализации с помощью секвестрации активных G белков от их эффекторных белков , таких как фосфолипазы C-бета; но RH домены GRK2 и GRK3 неспособны функционировать как белки, активирующие GTPase (как традиционные белки RGS ), чтобы выключить передачу сигналов G-белка.
Взаимодействия
Было показано, что GRK2 взаимодействует с многочисленными белками-партнерами, включая:
- G-белок βγ комплекс
- Члены семейства G-протеинов GNAQ
- GIT1 и GIT2
- PDE6G
- PRKCB1
- Src
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
-
Среда, относящаяся к киназе 2 рецептора, сопряженной с G-белком (киназа 1 бета-адренергического рецептора), на Викискладе? - бета-адренергический + рецептор + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение генома человека ADRBK1 и страница сведений о гене ADRBK1 в браузере генома UCSC .
