Пенициллин-связывающие белки - Penicillin-binding proteins

Пенициллин-связывающий белок, домен димеризации
Идентификаторы
Условное обозначение	PBP_dimer
Pfam	PF03717
ИнтерПро	IPR005311
Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	резюме структуры
PDB	PDB : 1k25 PDB : 1mwr PDB : 1mws PDB : 1mwt PDB : 1mwu PDB : 1pmd PDB : 1pyy PDB : 1qme PDB : 1qmf PDB : 1rp5

Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	резюме структуры

Пенициллин-связывающий белок, транспептидаза
Идентификаторы
Условное обозначение	PCN-bd_Tpept
Pfam	PF00905
ИнтерПро	IPR001460
OPM суперсемейство	195
Белок OPM	5глб
Мембранома	541
Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	резюме структуры

На ленте представлена атомная структура пенициллин-связывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2) , изображение создано с помощью PyMol .

PBP обычно катализируют поперечное сшивание стенки бактериальной клетки, но они могут постоянно подавляться пенициллином и другими β-лактамными антибиотиками. (NAM = N-ацетилмурамовая кислота; NAG = N-ацетилглюкозамин)

Пенициллин-связывающие белки ( PBP ) представляют собой группу белков , которые характеризуются своим сродством к пенициллину и связыванием с ним . Они являются нормальным компонентом многих бактерий ; название просто отражает способ открытия белка. Все β-лактамные антибиотики (за исключением табтоксинин-β-лактама , который ингибирует глутамин синтетазу ) связываются с PBP, которые необходимы для синтеза клеточной стенки бактерий . PBP являются членами подгруппы ферментов, называемых транспептидазами . В частности, PBP представляют собой DD-транспептидазы .

Разнообразие

Существует большое количество PBP, обычно по несколько в каждом организме, и они обнаруживаются как в виде мембраносвязанных, так и цитоплазматических белков. Например, Spratt (1977) сообщает, что шесть различных PBP обычно обнаруживаются во всех штаммах E. coli с молекулярной массой от 40 000 до 91 000. Различные PBP встречаются в разном количестве на клетку и имеют различное сродство к пенициллину. ПБФ обычно подразделяются на категории высокомолекулярных (HMW) и низкомолекулярных (LMW). Белки, которые произошли из PBP, встречаются во многих высших организмах и включают белок LACTB млекопитающих .

Функция

Все PBP участвуют в заключительных стадиях синтеза пептидогликана , который является основным компонентом стенок бактериальных клеток. Синтез клеточной стенки бактерий необходим для роста, деления клеток (таким образом, воспроизводства) и поддержания клеточной структуры бактерий. Ингибирование PBP приводит к дефектам в структуре клеточной стенки и неправильной форме клеток, например к филаментации , псевдомиклеточным формам, повреждениям, ведущим к образованию сферопластов , и, в конечном итоге, к гибели и лизису клеток .

Было показано, что PBP катализируют ряд реакций, участвующих в процессе синтеза сшитого пептидогликана из липидных промежуточных продуктов и опосредуя удаление D - аланина из предшественника пептидогликана. Было показано, что очищенные ферменты катализируют следующие реакции: D- аланинкарбоксипептидаза, пептидогликантранспептидаза и пептидогликанэндопептидаза. Было показано, что у всех изученных бактерий ферменты катализируют более одной из вышеуказанных реакций. Фермент имеет нечувствительный к пенициллину N-концевой домен трансгликозилазы (участвующий в образовании линейных цепей гликана) и C-концевой домен пенициллин-чувствительной транспептидазы (участвующий в перекрестном связывании пептидных субъединиц), а серин в активном сайте является сохраняется у всех членов семейства PBP.

Некоторые низкомолекулярные PBP связываются с цитоскелетом MreB и следуют за его вращением вокруг клетки, ориентированным образом вставляя петипдогликан во время роста клетки. Напротив, высокомолекулярные PBP не зависят от MreB и поддерживают целостность клеточной стенки путем обнаружения и исправления дефектов в пептидогликане.

Антибиотики

PBP связываются с β-лактамными антибиотиками, потому что они похожи по химической структуре на модульные части, которые образуют пептидогликан. Когда они связываются с пенициллином, β-лактамная амидная связь разрывается с образованием ковалентной связи с каталитическим остатком серина в активном центре PBP. Это необратимая реакция, которая инактивирует фермент.

Было проведено множество исследований PBP из-за их роли в антибиотиках и устойчивости. Синтез клеточной стенки бактерий и роль PBP в его синтезе является очень хорошей мишенью для лекарств, обладающих избирательной токсичностью, поскольку метаболические пути и ферменты уникальны для бактерий. Устойчивость к антибиотикам возникла из-за перепроизводства PBP и образования PBP, которые имеют низкое сродство к пенициллинам (среди других механизмов, таких как производство лактамазы). Эти эксперименты изменяют структуру PBP, добавляя в белок различные аминокислоты, что позволяет сделать новое открытие того, как лекарство взаимодействует с белком. Исследования PBP привели к открытию новых полусинтетических β-лактамов, в которых изменение боковых цепей исходной молекулы пенициллина увеличило сродство PBP к пенициллину и, таким образом, повысило эффективность у бактерий с развивающейся устойчивостью.

Наличие протеина, связывающего пенициллин 2A (PBP2A), отвечает за устойчивость к антибиотикам, наблюдаемую у устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA).

Β-лактамное кольцо - это структура, общая для всех β-лактамных антибиотиков.