Панкратистатин - Pancratistatin
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 14 H 15 N O 8 |
| Молярная масса | 325,271 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Панкратистатин (PST) - это природное соединение, первоначально полученное из лилии паука , местного гавайского растения семейства Amaryllidaceae (AMD).
Вхождение
Панкратистатин естественным образом встречается в гавайской паучьей лилии, цветущем растении семейства Amaryllidaceae. Панкратистатин в основном содержится в тканях луковиц паутинных лилий. Было показано, что обогащение атмосферным CO 2 может усилить продукцию противовирусных вторичных метаболитов, включая панкратистатин, в этих растениях. Панкратистатин можно выделить из тропических луковиц Hymenocallis littoralis в количестве от 100 до 150 мг / кг, если луковицы получены от дикого типа на Гавайях. Однако соединение должно быть коммерчески экстрагировано из луковиц, выращиваемых в полевых условиях и в теплицах, или из культур тканей, выращиваемых, например, в Аризоне , которые производят более низкие уровни панкратистатина (максимум 22 мг / кг) даже в пиковый месяц. Октябрь. После октября, когда луковица становится бездействующей, уровень панкратистатина падает до 4 мг / кг к маю. Луковицы, выращенные в полевых условиях, которые показывают ежемесячные изменения содержания панкратистатина, производят несколько меньшее количество (2–5 мг / кг) по сравнению с луковицами, выращенными в теплицах, выращиваемых за тот же период. Во всем мире существует около 40 различных видов лилий, в основном они произрастают в Андах Южной Америки.
Фармацевтические исследования
Считается, что панкратистатин может стать основой для разработки новых фармацевтических препаратов, особенно в области лечения рака.
Биосинтез
Хотя может и не быть точного объяснения биологического синтеза панкратистатина , были предположения о биосинтезе нарциклазина и ликорицидина , которые очень похожи на панкратистатин с точки зрения структуры. Биосинтез осуществляется путем синтеза из O- метилнорбелладина 4 пара- парафенольным связыванием с получением виттатина 5 в качестве промежуточного продукта. Последующее отщепление двух атомов углерода и гидроксилирование соединения 5 (виттатин) затем приводит к нарциклазину.
Полный синтез
Первый полный синтез рацемического (+/-) панкратистатина был предложен Самуэлем Данишефски и Джунг Йон Ли , который включал очень сложный и длительный (40 шагов) тотальный синтез . По словам Данишефски и Йонга, в этом синтезе было несколько слабых стадий, которые привели к разочаровывающе низкому синтетическому выходу. Среди наиболее сложных проблем наиболее серьезными случаями считались транспозиция Моффатта и проблема ортоамида, которые требовали блокирующего маневра для региоспецифического различения C 1 -гидроксильной группы для перегруппировки. Однако и Данишевский, и Йон Ли заявили, что их подход к полному синтезу PST не лишен достоинств, и полагали, что их работа заинтересует других ученых-медиков, чтобы они построили гораздо более практичный и эффективный способ полного синтеза PST.
Работа Данишевского и Юнга послужила основой для другого полного синтеза PST, который был предложен Ли М. в 2006 году. В этом методе использовался более сложный подход, начиная с пинитола 30, что его стереоцентры точно такие же, как и у пинитола 30. в С-кольце панкратистатина. Защита диольных функциональных групп соединения 30 дала соединение 31. Свободный гидроксил этого соединения впоследствии был замещен азидом, давая 32. После удаления силильной группы был установлен циклический сульфат с получением продукта 33. Реакция Штаудингера дала свободный амин 34 из азида 33. Реакция сочетания между 34 и 35 давала соединение 36 с умеренным выходом. Метоксиметильная защита как амида, так и свободного фенола дала соединение 37. Обработка этого последнего продукта t-BuLi с последующим добавлением хлорида церия дала соединение 38. Полное снятие защиты 38 с помощью BBr 3 и метанола давало панкратистатин 3 за 12 стадий от коммерчески доступного доступный пинитол с общим выходом 2,3% 20.
Полный синтез рацемического панкратистатина
Аннотация стереоконтролируемого синтеза панкратистатина
Панкратистатин и Нарциклазин
Стреоконтролируемый синтез панкратистатина
Самый последний и самый короткий синтез панкратистатина был осуществлен Дэвидом Сарлахом и его сотрудниками, завершив асимметричный синтез (+) - панкратистатина и (+) - 7 дезоксипанкратистатина за 7 и 6 этапов соответственно. Ключевая стадия этого синтеза была Никель катализируемой деароматизации бензола , который установлен непосредственно амин и catachol кольца в 98: 2 эр . Эпоксидирование, а затем дигидроксилирование полученного диена дало 4 гидроксильные группы. Синтез завершали снятием защиты с амина и введением СО, катализируемого кобальтом, с получением лактама. (+) - 7-дезоксипанкратистатин затем может быть непосредственно окислен с выходом 62% с получением (+) - панкратистатина. В результате этого синтеза было получено несколько граммов конечного продукта, который может иметь важное значение для биологической оценки панкратистатина и аналогов.
Совсем недавно подход к стереоконтролируемому синтезу панкратистатина был реализован Sanghee Kim из Национального университета Сеула , в котором были использованы перегруппировка Клайзена дигидропиранетлиена и реакция циклического отщепления сульфата 21.
B-кольцо фенантридона (трехчленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо) образуется с использованием реакции Бишлера-Напиральского. N-предшественник 3 с его стереоцентрами в C-кольце стереоселективно синтезируется из цис- дизамещенного циклогексена 4. Присутствие ненасыщенного карбонила в соединении 4 предполагает использование перегруппировки Клайзена 3,4-дигидро-2H-пиранилэтилена.
Синтез начинается с обработки 6 избытком триметилфосфата. Эта реакция дает фосфат 7 с выходом 97%. Использование реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса между 7 и диммером акролеина 8 в присутствии LHMDS в ТГФ формирует ( E ) -олефин 5 с очень высокой стереоселективностью с выходом 60%. В конечном продукте было обнаружено менее 1% ( Z ) -олефина. Перегруппировка Клайзена дигидропиранэтилена дает цис-распределенный циклогексен в виде единственного изомера с выходом 78%.
Следующая стадия синтеза включает окисление альдегида соединения 4 с использованием NaClO 2 до соответствующей карбоновой кислоты 9 с выходом 90%. Йодолактонизация 9 и последующая обработка DBU в кипящем с обратным холодильником бензоле дает бициклический лацитон с выходом 78%. При метанолизе лактона 10 с помощью NaOMe образуется смесь гидроксилового эфира 11 и его эпимера C-4a (нумерация панкратистатина). Омыление метилового эфира 11 с помощью LiOH сопровождалось перегруппировкой Курциуса полученной кислоты 12 дифенилфосфорилазидом в кипящем с обратным холодильником толуоле с получением промежуточного изоцианата, обработка которого NaOMe / MeOH дает соответствующий карбамат 13 с выходом 82%.
Следующие стадии синтеза включают региоселективное отщепление гидроксильной группы C-3 и последующую ненасыщенность, достигаемую за счет отщепления циклического сульфата. Диол 16 необходимо обработать тионилхлоридом, и дальнейшее окисление RuCl 3 дает циклический сульфат 17 с выходом 83%. Обработка циклического сульфата DBU дает желаемый аллиловый спирт 18 (выход 67%).
Реакция с OsO 4 дает единственный изомер 19 с выходом 88%. Перацетилирование 19 (выход 77%), сопровождаемое модифицированной реакцией Бишлера-Наперальского Банвелла, приводит к образованию соединения 20 с небольшим количеством изомера 21 (региоселективность 7: 1). Удаление защитных групп с помощью NaOMe / MeOH приводит к образованию 83% панкратистатина.