Gp41 - Gp41
| GP41 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Пример кристаллической структуры гликопротеина оболочки ВИЧ-1 Gp41
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | GP41 | ||||||||
| Pfam | PF00517 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR000328 | ||||||||
| SCOP2 | 2siv / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Гликопротеид gp41 также известный как гликопротеин 41 является субъединицей огибающего белкового комплекса из ретровирусов , в том числе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Gp41 представляет собой трансмембранный белок, который содержит несколько сайтов в пределах своего эктодомена , которые необходимы для инфицирования клеток-хозяев. В связи с тем, что он играет важную роль в инфицировании клеток-хозяев, он также привлек большое внимание как потенциальная мишень для вакцин против ВИЧ .
Генные и посттрансляционные модификации
Гликопротеид gp41 кодируется с gp120 , как один gp160 по окр гена ВИЧ. Затем Gp160 сильно гликозилируется и протеолитически расщепляется фурином , протеазой клетки- хозяина . Высокое гликозилирование гликопротеинов, кодируемых env, позволяет им ускользать от иммунной системы человеческого организма . Однако, в отличие от gp120, gp41 менее гликозилирован и более консервативен (менее подвержен генетическим изменениям ). После того, как gp160 был расщеплен на отдельные субъединицы, субъединицы затем нековалентно связываются на поверхности вирусной оболочки .
Состав
Gp41 и gp120, когда они нековалентно связаны друг с другом, называются комплексом шипа оболочки и образуются как гетеротример из трех gp41 и трех gp120. Эти комплексы, обнаруженные на поверхности ВИЧ, ответственны за прикрепление, слияние и, в конечном итоге, за инфицирование клеток-хозяев. Структура похожа на клетку с полым центром, препятствующим доступу антител . В то время как gp120 находится на поверхности вирусной оболочки, gp41 представляет собой трансмембранную часть комплекса белка-шипа с частью гликопротеина, постоянно скрытой внутри вирусной оболочки.
Gp41 имеет три заметных участка в последовательности: эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Эктодомен, который содержит остатки 511-684, может быть дополнительно разбит на область слитого пептида (остатки 512-527), спиральный N-концевой гептадный повтор (NHR) и C-концевой гептадный повтор (CHR). В дополнение к этим областям существует также область петли, которая содержит дисульфидные связи, которые стабилизируют структуру шпильки (складчатую конформацию gp41), и область, называемую проксимальной внешней областью мембраны (MPER), которая содержит изломы, которые являются областями-мишенями антигена . Область слитого пептида обычно скрыта или скрыта нековалентными взаимодействиями между gp120 и gp41 в точке, которая выглядит как тор . Это предотвращает взаимодействие слитого пептида с другими областями, которые не являются предполагаемой областью-мишенью.
Функция
В свободном вирионе слитые пептиды на аминоконцах gp41 похоронены внутри комплекса оболочки в неактивном нефузогенном состоянии, которое стабилизируется нековалентной связью с gp120 . Gp120 связывается с CD4 и корецептором ( CCR5 или CXCR4 ), обнаруживаемым на чувствительных клетках, таких как Т-хелперы и макрофаги . В результате в белках gp120 и gp41 происходит каскад конформационных изменений. Эти конформационные изменения начинаются с gp120, который перестраивается, открывая сайты связывания для упомянутых выше корецепторов. Ядро gp41 затем сворачивается в структуру из шести спиральных пучков (спиральная спираль), обнажая ранее скрытые гидрофобные слитые пептиды gp41, которые вставляются в мембрану клетки-хозяина, обеспечивая слияние. Этому процессу слияния способствует конформационная структура шпильки. Внутреннее ядро этой конформации - это 3 NHR, которые имеют гидрофобные карманы, которые позволяют ему связываться антипараллельно со специфическими остатками на CHR. Процесс активации происходит легко, что свидетельствует о том, что неактивное состояние gp41 является метастабильным, а конформационные изменения позволяют gp41 достичь его более стабильного активного состояния. Более того, эти конформационные изменения - необратимые процессы.
Как мишень для наркотиков
Взаимодействие слитых пептидов gp41 с клеткой-мишенью вызывает образование промежуточной структуры, предшествующей шпильке, которая связывает и сливает мембраны вируса и хозяина вместе. Структура до шпильки имеет относительно длительный период полужизни, что делает ее потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства и ингибирующих пептидов.
Энфувиртид (также известный как Т-20) представляет собой лекарственный препарат- ингибитор слияния альфа-пептидов, состоящий из 36 остатков, который связывается со структурой до шпильки и предотвращает слияние мембран и проникновение ВИЧ-1 в клетку. Уязвимость этой структуры инициировала разработку целого спектра лекарств, предотвращающих слияние. При разработке этих лекарств исследователи сталкиваются с проблемами, потому что форма, допускающая ингибирование, возникает очень быстро, а затем перестраивается. Энфувиритид имеет низкую пероральную доступность, быстро перерабатывается и выводится из организма. Некоторые штаммы ВИЧ также выработали устойчивость к Т-20. Чтобы обойти трудности, связанные с использованием Т-20, исследователи искали ингибиторы на основе пептидов. Также было показано, что различные природные молекулы связывают gp41 и предотвращают проникновение ВИЧ-1.
MPER - это одна из областей, которая была изучена в качестве потенциальной мишени из-за ее способности распознаваться широко нейтрализующими антителами (bNAbs) , но она не была очень хорошей мишенью, потому что иммунный ответ, который он вызывает, не очень сильный и потому что это часть gp41, которая проникает через клеточную мембрану (и тогда она не может быть достигнута антителами). В дополнение к антигенсвязывающим областям на изгибах MPER существуют и другие мишени, которые могут оказаться эффективными антигенсвязывающими областями, включая гидрофобные карманы ядра NHR, которое формируется после конформационного изменения в gp41, которое создает пучок из шести спиралей. Эти карманы потенциально могут служить мишенями для низкомолекулярных ингибиторов. Слитый пептид на N-конце gp41 также является потенциальной мишенью, поскольку он содержит нейтрализующие эпитопы антител. N36 и C34 или пептиды на основе NHR и CHR (или короткие последовательности аминокислот, имитирующие части gp41) также могут действовать как эффективные антигены из-за их высокого сродства связывания. Помимо того, что он имеет гораздо более высокое сродство к связыванию по сравнению с его мономером, C34 также очень хорошо ингибирует T-20-резистентный ВИЧ, что делает его потенциально хорошей альтернативой лечению с участием энфувиритида. Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы, которые способны связываться с двумя гидрофобными карманами одновременно, в 40-60 раз более эффективны и имеют потенциал для дальнейших разработок. Совсем недавно интерфейс gp120-gp41 рассматривается как цель для bNAbs.
использованная литература
внешние ссылки
- gp41 Envelope Protein, HIV в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)