Компьютерный атлас топографии поверхности белков - Computer Atlas of Surface Topography of Proteins
| Разработчики) | Вэй Тянь, Чанг Чен и Цзилин Чжао |
|---|---|
| Тип | вычислительное программное обеспечение |
| Веб-сайт | castp Домашняя страница |
| По состоянию на | 01 июн 2018 |
1. Введение в CASTp Server
Компьютерный атлас топографии поверхности белков ( CASTp ) призван предоставить исчерпывающую и подробную количественную характеристику топографических характеристик белка, теперь он обновлен до версии 3.0. С момента выпуска в 2006 году сервер CASTp имеет около 45 000 посещений и выполняет около 33 000 запросов на вычисления ежегодно. CASTp зарекомендовал себя как надежный инструмент для широкого круга исследований, включая исследования сигнальных рецепторов, открытия средств лечения рака, понимание механизма действия лекарств, исследования заболеваний иммунной системы, анализ взаимодействий белок-наночастица, определение функций белка. и разработка высокопроизводительных вычислительных инструментов. Этот сервер обслуживается лабораторией Цзе Ляна в Университете Иллинойса в Чикаго..
2. Принципы геометрического моделирования
Для стратегии расчета CASTp к сайту связывания с белком применяются методы альфа-формы и дискретного потока, а также измерение размера кармана с помощью программы CAST Лянга и др. В 1998 г., затем обновленных Тианом и др. В 2018 г. Во-первых, CAST идентифицирует атомы, которые образуют белковый карман, затем вычисляет объем и площадь, идентифицирует атомы, образующие края рта кармана, вычисляет количество отверстий для рта для каждого кармана, прогнозирует площадь и окружность отверстий для рта, наконец определяет местонахождение полостей и рассчитать их размер. Вторичные структуры рассчитывались методом DSSP. Аннотации отдельных аминокислот были извлечены из базы данных UniProt, затем сопоставлены со структурами PDB, следуя информации об уровне остатков из базы данных SIFTS.
3. Инструкции по расчету белкового кармана.
3.1 Ввод
Белковые структуры в формате PDB и радиус зонда.
3.2 Поиск
Пользователи могут либо искать предварительно вычисленные результаты по 4-буквенному идентификатору PDB, либо загружать свой собственный файл PDB для индивидуальных вычислений. Основной алгоритм помогает найти карман или полость, способную вместить растворитель, с диаметром по умолчанию или отрегулированным.
3.3 Выход
CASTp идентифицирует все поверхностные карманы, внутренние полости и поперечные каналы, обеспечивает подробное разграничение всех атомов, участвующих в их образовании, включая площадь и объем кармана или пустоты, а также измерение количества открытий рта конкретного идентификатора кармана по доступной для растворителя поверхности. модель (поверхность Ричардса) и модель молекулярной поверхности ( поверхность Коннолли ), все рассчитано аналитически. Основной алгоритм помогает найти карман или полость, способную вместить растворитель диаметром 1,4 Å. Этот онлайн-инструмент также поддерживает подключаемые модули PyMOL и UCSF Chimera для молекулярной визуализации.
4. Почему CASTp полезен?
4.1 Белковая наука, от аминокислоты до последовательностей и структур
Белки - это большие сложные молекулы, которые играют важную роль в поддержании нормального функционирования человеческого тела. Они важны не только для структуры и функции, но и для регулирования тканей и органов тела. Белки состоят из сотен более мелких единиц, называемых аминокислотами, которые связаны друг с другом пептидными связями, образуя длинную цепь.
4.2 Активные сайты белка
Обычно активный центр белка находится в центре его действия и является ключом к его функции. Первым шагом является обнаружение активных центров на поверхности белка и точное описание их свойств и границ. Эти спецификации являются жизненно важными исходными данными для последующего прогнозирования целевых лекарств или сравнения целевых показателей. Большинство алгоритмов обнаружения активных сайтов основаны на геометрическом моделировании или расчетах на основе энергетических характеристик.
4.3 Роль белковых карманов
Форма и свойства поверхности белка определяют, какие взаимодействия возможны с лигандами и другими макромолекулами. Карманы - важная, но неоднозначная особенность этой поверхности. Во время процесса открытия лекарств первым шагом в скрининге соединений свинца и потенциальных молекул в качестве лекарств обычно является выбор формы связывающего кармана. Форма играет роль во многих вычислительных фармакологических методах. Основываясь на существующих результатах, большинство характеристик, важных для прогнозирования связывания лекарственного средства, зависело от размера и формы связывающего кармана, а химические свойства имели второстепенное значение. Форма поверхности также важна для взаимодействия между белком и водой. Однако определение дискретных карманов или возможных сайтов взаимодействия все еще остается неясным из-за того, что форма и расположение соседних карманов влияет на неразборчивость и разнообразие сайтов связывания. Поскольку большинство карманов открыты для растворителя, определение границы кармана является основной трудностью. Те, которые закрыты для растворителя, мы называем заглубленными полостями. Благодаря четко определенным размерам, площади и объему заглубленные полости легче обнаружить. Напротив, граница открытого кармана определяет его вход и обеспечивает границу для определения площади поверхности и объема. Даже определение кармана как набора остатков не определяет объем кармана.
4.4 Предсказание роли наркомании
В фармацевтической промышленности текущей приоритетной стратегией целевой оценки является высокопроизводительный скрининг (HTS). Скрининг ЯМР применяется к большим массивам данных о соединениях. Измеряются химические характеристики соединений, связывающихся с конкретными мишенями, поэтому от того, насколько хорошо соединение устанавливает связывание с химическим пространством, будет зависеть эффективность связывания. Показатели успешности виртуального присоединения подобных лекарству лигандов к активным сайтам целевых белков будут обнаружены для определения приоритета, в то время как большинство активных сайтов расположено в карманах.
Благодаря преимуществам большого количества структурных данных, в течение последних 30 лет были введены вычислительные методы с разных точек зрения для прогнозирования лекарств, которые дали положительные результаты, как жизненно важный инструмент для ускорения доступности прогнозов. С тех пор многие кандидаты уже были вовлечены в разработку новых лекарств.
5. Новые возможности CASTp 3.0
5.1 Предварительно рассчитанные результаты для биологических сборок
Для многих белков, депонированных в Protein Data Bank, асимметричная единица может отличаться от биологической единицы, что делает результат вычислений биологически несущественным. Таким образом, новый CASTp 3.0 вычислял топологические особенности биологических сборок, преодолевая барьеры между асимметричным модулем и биологическими сборками.
5.2 Отпечатки отрицательных объемов топологических элементов
В первом выпуске сервера CASTp в 2006 году только геометрические и топологические особенности этих поверхностных атомов участвовали в формировании белковых карманов, полостей и каналов. Новый CASTp добавил «отрицательный объем» пространства, относящийся к пространству, окруженному атомами, образующими эти геометрические и топологические элементы.
5.3 Исчерпывающая аннотация по полиморфизму одной аминокислоты
Последние интегрированные белковые аннотации CASTp, выровненные с последовательностью, включая краткую характеристику, положения, описание и ссылки на домены, мотивы и полиморфизмы отдельных аминокислот.
5.4 Улучшенный пользовательский интерфейс и удобная визуализация
Новый CASTp теперь включает 3Dmol.js для структурной визуализации, дает пользователям возможность просматривать, взаимодействовать с трехмерной моделью белка и проверять результаты вычислений в последних веб-браузерах, включая Chrome, Firefox, Safari и др. Пользователи могут выбрать свой собственный стиль представления атомов, которые образуют каждый топографический объект, и редактировать цвета в соответствии со своими предпочтениями.