Ксантиноксидаза - Xanthine oxidase

ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Ксантиноксидаза-1FIQ.png
Кристаллографическая структура (мономер) бычьей ксантиноксидазы.
Обозначены ограниченный FAD (красный), FeS-кластер (оранжевый), кофактор молибдоптерина с молибденом (желтый) и салицилат (синий).
Идентификаторы
ЕС нет. 1.17.3.2
№ CAS 9002-17-9
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
BRENDA BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO
ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Идентификаторы
Условное обозначение XDH
Ген NCBI 7498
HGNC 12805
OMIM 607633
PDB 1FIQ
RefSeq NM_000379
UniProt P47989
Прочие данные
Номер ЕС 1.17.3.2
Locus Chr. 2 п. 23.1

Ксантиноксидаза ( XO , иногда « XAO » ) - это форма ксантин оксидоредуктазы, типа фермента, который генерирует активные формы кислорода . Эти ферменты катализируют окисление в гипоксантине , чтобы ксантин и могут дополнительно катализируют окисление ксантина в мочевую кислоту . Эти ферменты играют важную роль в катаболизме пуринов у некоторых видов, включая человека.

Ксантиноксидаза определяется как активность фермента (EC 1.17.3.2). Тот же белок, который у людей имеет одобренный HGNC символ гена XDH , также может обладать ксантиндегидрогеназной активностью (EC 1.17.1.4). Большая часть белка в печени существует в форме с активностью ксантиндегидрогеназы, но он может быть преобразован в ксантиноксидазу путем обратимого сульфгидрильного окисления или необратимой протеолитической модификации.

Реакция

Ксантиноксидаза катализирует следующие химические реакции:

  • гипоксантин + H 2 O + O 2 ксантин + H 2 O 2
  • ксантин + H 2 O + O 2 мочевая кислота + H 2 O 2
  • Ксантиноксидаза также может действовать на некоторые другие пурины, птерины и альдегиды. Например, он эффективно превращает 1-метилксантин (метаболит кофеина ) в 1-метилюровую кислоту, но имеет небольшую активность в отношении 3-метилксантина.
  • При некоторых обстоятельствах он может производить ион супероксида RH + H 2 O + 2 O 2 ROH + 2 O 2 - + 2 H + .

Другие реакции

Поскольку XO представляет собой фермент, продуцирующий супероксид, с общей низкой специфичностью, он может сочетаться с другими соединениями и ферментами и создавать реактивные окислители, а также окислять другие субстраты.

Первоначально считалось, что ксантиноксидаза крупного рогатого скота (из молока) имеет сайт связывания для восстановления цитохрома с, но было обнаружено, что механизм снижения этого белка осуществляется через побочный продукт супероксид-анион XO с конкурентным ингибированием карбоангидразой .

Другой реакцией, катализируемой ксантиноксидазой, является разложение S-нитрозотиолов (RSNO), активных форм азота, до оксида азота (NO), который реагирует с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита в аэробных условиях.

Также было обнаружено, что XO продуцирует сильный одноэлектронный окислитель карбонат-радикальный анион в результате окисления ацетальдегидом в присутствии каталазы и бикарбоната. Было высказано предположение, что карбонатный радикал, вероятно, образовался в одном из окислительно-восстановительных центров фермента с промежуточным пероксимонокарбонатом.

Вот диаграмма, показывающая пути, катализируемые ксантиноксидазой.

Диаграмма, иллюстрирующая многие пути, катализируемые ксантиноксидазой.


Предполагается, что ксантин оксидоредуктаза, наряду с другими ферментами, участвует в превращении нитрата в нитрит в тканях млекопитающих.

Белковая структура

Белок большой, с молекулярной массой 270 кДа и имеет 2 молекулы флавина (связанные как FAD), 2 атома молибдена и 8 атомов железа, связанных на ферментативную единицу. Атомы молибдена содержатся в качестве кофакторов молибдоптерина и являются активными центрами фермента. Атомы железа являются частью железо-серных кластеров [2Fe-2S] ферредоксина и участвуют в реакциях переноса электрона.

Каталитический механизм

Активный центр XO состоит из молибдоптериновой единицы с атомом молибдена, также координированным концевым кислородом ( оксо ), атомами серы и концевым гидроксидом . В реакции с ксантином с образованием мочевой кислоты атом кислорода переносится от молибдена к ксантину, при этом предполагается, что в нем участвуют несколько промежуточных соединений. Реформирование активного центра молибдена происходит за счет добавления воды. Как и другие известные молибден-содержащие оксидоредуктазы, атом кислорода, введенный в субстрат с помощью XO, происходит из воды, а не из двуокиси кислорода (O 2 ).

Клиническое значение

Ксантиноксидаза - это фермент, продуцирующий супероксид, обычно обнаруживаемый в сыворотке крови и легких, и его активность повышается во время инфекции гриппа А.

При тяжелом поражении печени ксантиноксидаза выделяется в кровь, поэтому анализ крови на ХО - способ определить , произошло ли повреждение печени .

Поскольку ксантиноксидазы являются метаболическим путем для мочевой кислоты формирования, ксантин ингибитор оксидазы аллопуринол используется при лечении подагры . Поскольку ксантиноксидаза участвует в метаболизме 6-меркаптопурина , следует соблюдать осторожность перед одновременным назначением аллопуринола и 6-меркаптопурина или его пролекарства азатиоприна .

Ксантинурия - это редкое генетическое заболевание, при котором недостаток ксантиноксидазы приводит к высокой концентрации ксантина в крови и может вызвать проблемы со здоровьем, такие как почечная недостаточность . Специального лечения не существует, врачи рекомендуют пациентам избегать продуктов с высоким содержанием пурина и поддерживать высокое потребление жидкости. Ксантинурия I типа напрямую связана с мутациями гена XDH , который опосредует активность ксантиноксидазы. Ксантинурия II типа может быть результатом нарушения механизма, который вводит серу в активные центры ксантиноксидазы и альдегидоксидазы , родственного фермента с некоторыми перекрывающимися действиями (такими как превращение аллопуринола в оксипуринол ).

Ингибирование ксантиноксидазы было предложено как механизм улучшения здоровья сердечно-сосудистой системы. Исследование показало, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ( ХОБЛ ) наблюдалось снижение окислительного стресса, включая окисление глутатиона и перекисное окисление липидов, когда ксантиноксидаза подавлялась с помощью аллопуринола. Окислительный стресс может быть вызван гидроксильными свободными радикалами и перекисью водорода, которые являются побочными продуктами активности XO.

Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке исследовалась как индикатор сердечно-сосудистых факторов здоровья и использовалась для точного прогнозирования смертности, трансплантации сердца и многого другого у пациентов. Но неясно, может ли это быть прямой или случайной ассоциацией или связью между концентрацией мочевой кислоты в сыворотке (и, косвенно, активностью ксантиноксидазы) и здоровьем сердечно-сосудистой системы. Состояния высокого клеточного обмена и употребление алкоголя являются одними из наиболее ярких случаев высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке.

Было обнаружено, что активные формы азота, такие как пероксинитрит, который может образовывать ксантиноксидаза, вступают в реакцию с ДНК, белками и клетками, вызывая повреждение клеток или даже токсичность. Было обнаружено, что передача сигналов реактивного азота в сочетании с активными формами кислорода является центральной частью функции миокарда и сосудов, что объясняет, почему ксантиноксидаза исследуется на предмет связи со здоровьем сердечно-сосудистой системы.

Оба ксантиноксидазы и ксантин оксидоредуктаза также присутствуют в роговичном эпителии и эндотелии и могут быть вовлечены в окислительном повреждении глаз.

Ингибиторы

Ингибиторы XO включают аллопуринол , оксипуринол и фитиновую кислоту . Также было обнаружено, что он ингибируется флавоноидами , в том числе содержащимися в листьях Bougainvillea spectabilis Willd ( Nyctaginaceae ) (с IC50 7,23 мкМ), которые обычно используются в народной медицине .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки