Спиноцеребеллярная атаксия - Spinocerebellar ataxia
Спиноцеребеллярная атаксия | |
---|---|
Другие имена | Спиноцеребеллярная атрофия или спиноцеребеллярная дегенерация |
Мозжечок (синий) человеческого мозга | |
Специальность | Неврология |
Спиноцеребеллярная атаксия ( SCA ) является прогрессивным , дегенеративным , генетическим заболеванием с несколькими типами, каждый из которых можно были бы рассматривать неврологическое состояние в своем собственном праве. По оценкам, 150 000 человек в Соединенных Штатах в любой момент времени имеют диагноз спиноцеребеллярной атаксии . SCA является наследственным, прогрессирующим, дегенеративным и часто фатальным. Нет никаких известных эффективных методов лечения или лечения. SCA может повлиять на любого человека любого возраста. Заболевание вызывается рецессивным или доминантным геном. Во многих случаях люди не знают, что они несут соответствующий ген, пока у них не появятся дети, у которых начнут проявляться признаки заболевания.
Признаки и симптомы
Спиноцеребеллярная атаксия (SCA) - одно из группы генетических нарушений, характеризующихся медленно прогрессирующей несогласованностью походки и часто связанной с плохой координацией рук, речи и движений глаз. Недавно был опубликован обзор различных клинических признаков среди подтипов ВКА, в котором описывается частота не мозжечковых признаков, таких как паркинсонизм, хорея, пирамидализм, когнитивные нарушения, периферическая невропатия, судороги и другие. Как и с другими формами атаксии , SCA часто приводит к атрофии в мозжечке , потеря тонкой координации мышечных движений , приводящих к неустановившемуся и неуклюжему движению, и другим симптомам .
Симптомы атаксии различаются в зависимости от типа и пациента. Во многих случаях человек с атаксией полностью сохраняет умственные способности, но постепенно теряет физический контроль.
Причина
В наследственные атаксии классифицируются по способу наследования и причинного гена или хромосомного локуса. Наследственные атаксии могут передаваться по аутосомно-доминантному , аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу .
- В настоящее время известно множество типов аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии, для которых доступна специфическая генетическая информация. Синонимами аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии (ADCA), использовавшимися до современного понимания молекулярной генетики, были атаксия Мари, наследственная оливопонтоцеребеллярная атрофия, мозжечковая атрофия или более общий термин «спиноцеребеллярная дегенерация». ( Спиноцеребеллярная дегенерация - редкое наследственное неврологическое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся медленной дегенерацией определенных областей мозга. Существует три формы спиноцеребеллярной дегенерации: типы 1, 2, 3. Симптомы начинаются в зрелом возрасте.)
- Существует пять типичных аутосомно-рецессивных расстройств, характерных для которых является атаксия: атаксия Фридрейха , атаксия-телеангиэктазия , атаксия с дефицитом витамина Е, атаксия с глазодвигательной апраксией (АОА), спастическая атаксия . Подразделы расстройства: атаксия Фридрейха, спиноцеребеллярная атаксия, атаксия телеангиэктазии, вазомоторная атаксия, вестибулоцеребеллярная, атаксиадинамия, атаксиофемия, оливопонтоцеребеллярная атрофия и болезнь Шарко-Мари-Тута .
- Сообщалось о случаях, когда экспансия полиглутамина может удлиняться при передаче, что часто может приводить к более раннему возрасту начала и более тяжелому фенотипу заболевания у людей, унаследовавших аллель болезни . Это подпадает под категорию генетического ожидания . Некоторые типы SCA характеризуются повторной экспансией тринуклеотидной последовательности CAG в ДНК, которая кодирует тракт полиглутаминовых повторов в белке. Увеличение числа CAG-повторов в течение последовательных поколений, по-видимому, происходит из-за неправильного спаривания соскользнувшей цепи во время репликации ДНК или репарации ДНК .
Существует множество типов аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии.
Существует пять типичных аутосомно-рецессивных заболеваний, характерной особенностью которых является атаксия.
Диагностика
Классификация
Некоторые SCA остаются неустановленными и не могут быть точно диагностированы, но за последнее десятилетие генетическое тестирование позволило точно идентифицировать десятки различных SCA, и каждый год добавляется больше тестов. В 2008 году был разработан анализ крови на генетическую атаксию для выявления 12 типов SCA, атаксии Фридрейха и некоторых других. Однако, поскольку не все SCA были идентифицированы генетически, некоторые SCA все еще диагностируются при неврологическом обследовании, которое может включать физический осмотр, семейный анамнез, МРТ-сканирование головного и спинного мозга и спинномозговую пункцию.
Многие SCA, указанные ниже, подпадают под категорию полиглутаминовых заболеваний, которые возникают, когда связанный с заболеванием белок (например, атаксин-1, атаксин-3 и т. Д.) Содержит большое количество повторов остатков глутамина, называемых последовательностью polyQ или Заболевание « тринуклеотидным повторением CAG » для однобуквенного обозначения или кодона для глутамина соответственно. Пороговое значение симптомов для большинства форм SCA составляет около 35, хотя для SCA3 оно превышает 50. Большинство полиглутаминовых заболеваний являются доминирующими из-за взаимодействий образующихся в результате polyQ-хвоста.
Первый ген атаксии был идентифицирован в 1993 году и назван «Спиноцеребеллярная атаксия типа 1» (SCA1); более поздние гены были названы SCA2, SCA3 и т. д. Обычно «тип» числа «SCA» относится к порядку, в котором был обнаружен ген. На данный момент обнаружено как минимум 29 различных генных мутаций.
Ниже приводится список некоторых из многих типов спиноцеребеллярной атаксии .
Тип SCA | Среднее начало (диапазон в годах) |
Средняя продолжительность (диапазон в годах) |
Что испытывает пациент | Общее происхождение | Проблемы с ДНК |
---|---|---|---|---|---|
SCA1 ( ATXN1 ) | 4-я декада (от <10 до> 60) |
15 лет (10–35) |
Гиперметрические саккады , медленные саккады, верхний мотонейрон (примечание: саккады связаны с движением глаз) |
Повтор CAG , 6p ( Атаксин 1 ) | |
SCA2 ( ATXN2 ) | 3-4-я декада (от <10 до> 60) |
10 лет (1–30) |
Уменьшение арефлексии скоростных саккад (отсутствие неврологических рефлексов ) |
Куба | CAG повтор , 12q |
SCA3 (MJD) ( ATXN3 ) | 4-я декада (10–70) |
10 лет (1–20) |
Также называется болезнью Мачадо-Джозефа (MJD). Нистагм, вызываемый взглядом (быстрое непроизвольное колебательное движение глазного яблока), медленные саккады верхних мотонейронов. |
Азорские острова ( Португалия ) |
CAG повтор , 14q |
SCA4 ( ПЛЕХГ4 ) | 4–7 декады (19–72) |
Десятилетия | арефлексия (отсутствие неврологических рефлексов ) | Хромосома 16q | |
SCA5 ( SPTBN2 ) | 3-4-я декада (10–68) |
> 25 лет | Чистый мозжечок | Хромосома 11 | |
SCA6 ( CACNA1A ) | 5–6 декады (19–71) |
> 25 лет | Сильный нистагм , позиционное головокружение. Симптомы могут появиться впервые уже в 65 лет. |
CAG- повтор , 19p ген кальциевого канала |
|
SCA7 ( ATXN7 ) | 3-4-я декада (0,5-60) |
20 лет (1–45; раннее начало коррелирует с меньшей продолжительностью) |
Дегенерация желтого пятна , верхний мотонейрон , медленные саккады | Повтор CAG , 3p ( Атаксин 7 ) | |
SCA8 ( IOSCA ) | 39 лет (18–65) |
Нормальный срок службы | Горизонтальный нистагм (быстрое непроизвольное колебательное движение глазного яблока ), нестабильность, нарушение координации | КТГ повтор , 13q | |
SCA10 ( ATXN10 ) | 36 лет | 9 лет | атаксия , судороги | Мексика |
Хромосома 22q связан pentanucleotide повтора |
SCA11 ( TTBK2 ) | 30 лет (15–70) |
Нормальный срок службы | Легкая, амбулаторная (возможность самостоятельно передвигаться) | 15q | |
SCA12 ( PPP2R2B ) | 33 года (8–55) |
Тремор головы и рук , акинезия (потеря нормальной двигательной функции, приводящая к нарушению движения мышц )
|
CAG повтор , 5q | ||
SCA13 ( KCNC3 ) | Детство или взросление в зависимости от мутации | В зависимости от KCNC3 (разновидность гена) | Умственная отсталость | 19q | |
SCA14 ( PRKCG ) | 28 лет (12–42) |
Десятилетия (1–30) |
Миоклонус (внезапное подергивание из мышц или частей мышц, без какого - либо ритма или паттерна, происходящее в различных мозговых нарушениях) | 19q | |
SCA16 ( ITPR1 ) | 39 лет (20–66) |
1–40 лет | Тремор головы и рук | 8q | |
SCA17 ( TBP ) | CAG- повтор , 6q (ТАТА-связывающий белок) | ||||
SCA19 , SCA22 ( KCND3 ) | Мозжечковый синдром легкой степени , дизартрия | ||||
SCA25 | 1,5–39 лет | Неизвестный | атаксия с сенсорной нейропатией , рвотой и желудочно-кишечными болями . | 2p | |
SCA27 ( FGF14 ) | 15–20 лет | Неизвестный | атаксия с плохим познанием , дискинезиями и тремором . | FGF14 13q34 | |
SCA35 | 40–48 лет | Неизвестный | атаксия походки и конечностей , дизартрия , глазная дисметрия , интенционный тремор , псевдобульбарный паралич , спастическая кривошея , подошвенные разгибатели, снижение проприоцепции и гиперрефлексия | Китай | трансглутаминаза 6 ( TGM6 ), расположенная на хромосоме 20p13 |
Другие включают SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 и SCA29 .
Описаны четыре типа Х-сцепленных ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), но только первый из них до сих пор был привязан к гену ( SCAX1 ).
Имя | OMIM | Редкие заболевания | Другой |
---|---|---|---|
Анемия, сидеробластная спиноцеребеллярная атаксия; Синдром Пагона Берда Деттера | 301310 | БОЛЕЗНЬ И.Д. 668 в NIH «сек Управление редких болезней | |
Атаксия Фридрейха; Спиноцеребеллярная атаксия, Фридрейх | 229300 | Идентификатор болезни 6468 в отделении редких заболеваний NIH | |
Инфантильное начало спиноцеребеллярной атаксии | 605361 | Болезнь ID 4062 в NIH бюро «s из редких болезней | |
Спиноцеребеллярная атаксия 1 | 164400 | Болезнь ID 4071 в NIH бюро «s из редких болезней | |
Спиноцеребеллярная атаксия 2 | 183090 | Идентификатор болезни 4072 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 3; Болезнь Мачадо Джозефа | 109150 | Идентификатор болезни 6801 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 4 | 600223 | Идентификатор заболевания 9970 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 5 | 600224 | Идентификационный номер болезни 4953 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 7 | 164500 | Идентификатор болезни 4955 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 8 | 603680 | Болезнь ID 4956 в NIH бюро «s из редких болезней | |
Спиноцеребеллярная атаксия 13 | 605259 | Болезнь ID 9611 в NIH бюро «s из редких болезней | |
Спиноцеребеллярная атаксия 18 | 607458 | Идентификатор болезни 9976 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 19 | 607346 | Идентификатор болезни 9969 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 20 | 608687 | Идентификатор болезни 9997 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 21 | 607454 | Идентификатор болезни 9999 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 23 | 610245 | Идентификатор болезни 9950 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 25 | 608703 | Идентификатор болезни 9996 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 26 | 609306 | Идентификатор заболевания 9995 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 28 | 610246 | Идентификатор заболевания 9951 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 30 | 117360 | Идентификатор заболевания 9975 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия 35 | 613908 | Идентификатор заболевания в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, амиотрофия, глухота, синдром | Идентификатор болезни 2451 в отделении редких заболеваний NIH | ОРФА: 2074 в Орфанете | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная 1 | 606002 | Идентификатор болезни 4949 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная 3 | 271250 | Идентификатор болезни 9971 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная 4 | 607317 | Идентификатор болезни 4952 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия аутосомно-рецессивная 5 | 606937 | Идентификатор болезни 9977 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная 6 | 608029 | Идентификатор болезни 4954 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная мутация 21 в SCYL1 | Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 616719 | ОРФА: 466794 | |
Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, с аксональной нейропатией | 607250 | Идентификатор заболевания 10000 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, Х-сцепленная, 2 | 302600 | Идентификатор заболевания 9978 в отделении редких заболеваний NIH | |
Спиноцеребеллярная атаксия, Х-сцепленная, 3 | 301790 | Болезнь ID 9981 в NIH бюро «s из редких болезней | |
Спиноцеребеллярная атаксия, Х-сцепленная, 4 | 301840 | Идентификатор болезни 9980 в отделении редких заболеваний NIH |
Уход
Медикамент
Нет лекарства от спиноцеребеллярной атаксии, которая в настоящее время считается прогрессирующим и необратимым заболеванием, хотя не все типы вызывают одинаково тяжелую инвалидность.
Как правило, лечение направлено на облегчение симптомов, а не на саму болезнь. Многие пациенты с наследственными или идиопатическими формами атаксии имеют другие симптомы помимо атаксии. Лекарства или другие методы лечения могут быть подходящими для некоторых из этих симптомов, среди которых могут быть тремор, скованность, депрессия , спастичность и нарушения сна . Как начало начальных симптомов, так и продолжительность заболевания различны. Если заболевание вызвано экспансией CAG полиглутамин- тринуклеотидного повтора , более длительное разрастание может привести к более раннему началу и более радикальному прогрессированию клинических симптомов. Как правило, человек, страдающий этим заболеванием, в конечном итоге не может выполнять повседневные задачи (ADL). Тем не менее, реабилитологи могут помочь пациентам максимизировать их способность к самообслуживанию и в определенной степени отсрочить ухудшение состояния. Исследователи изучают несколько способов лечения, включая РНКи и использование стволовых клеток, а также несколько других способов.
18 января 2017 года компания BioBlast Pharma объявила о завершении фазы 2а клинических испытаний своего препарата трегалозы для лечения SCA3. BioBlast получил статус FDA Fast Track и статус орфанного лекарства для своего лечения. Информация, предоставленная BioBlast в их исследовании, указывает на то, что они надеются, что это лечение может оказаться эффективным при других методах лечения SCA, которые имеют аналогичную патологию, связанную с заболеваниями PolyA и PolyQ.
Кроме того, доктор Беверли Дэвидсон работает над методологией с использованием технологии РНКи для поиска потенциального лекарства на протяжении более двух десятилетий. Ее исследования начались в середине 1990-х годов, и примерно десять лет спустя она перешла к работе с моделями мышей, а совсем недавно перешла к исследованию с нечеловеческими приматами. Результаты ее последнего исследования «подтверждают клиническое применение этой генной терапии».
Наконец, еще одна технология передачи генов, открытая в 2011 году, также была показана Будро и др. Как многообещающая и открывающая еще один путь к потенциальному лечению в будущем.
N-ацетил-лейцин
N-ацетил-лейцин - это модифицированная аминокислота для перорального приема, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств.
N-ацетил-лейцин был удостоен нескольких наименований орфанных лекарств от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая спиноцеребеллярную атаксию. N-ацетил-лейцин также получил статус орфанных лекарств в США и ЕС для лечения наследственной атаксии мозжечка, атаксии-телеангиэктазии, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
Опубликованные исследования серии случаев продемонстрировали эффекты острого лечения N-ацетил-лейцином для лечения наследственной мозжечковой атаксии, включая спиноцеребеллярную атаксию. Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности. Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения наследственной наследственной атаксии мозжечка, атаксии-телеангиэктазии , началось в 2019 году.
IntraBio также проводит параллельные клинические испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Ниманна-Пика типа C и ганглиозидоза GM2 ( болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа ). Будущие возможности для разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень .
Реабилитация
Физиотерапевты могут помочь пациентам сохранить уровень независимости с помощью программ лечебных упражнений. Одно недавнее исследование продемонстрировало увеличение на 2 балла SARA (Шкала оценки и оценки атаксии) от физиотерапии. В целом физиотерапия делает упор на осанку и тренировку походки у пациентов с атаксией . Общее кондиционирование, такое как упражнения на диапазон движений и укрепление мышц, также должно быть включено в программы терапевтических упражнений. Исследования показали, что пациенты со спиноцеребеллярной атаксией 2 (SCA2) с легкой стадией заболевания достигли значительного улучшения статического баланса и неврологических показателей после шести месяцев программы физиотерапевтических тренировок. Эрготерапевты могут помочь пациентам с нарушениями координации или атаксии с помощью адаптивных устройств. Такие устройства могут включать трость, костыли, ходунки или инвалидное кресло для людей с нарушенной походкой . Другие устройства доступны для помощи в письме, кормлении и самообслуживании, если координация рук и рук нарушена. Рандомизированное клиническое исследование показало , что интенсивная программа реабилитации с физической и профессиональной терапией для пациентов с дегенеративными заболеваниями мозжечка может значительно улучшить функциональные выгоды в атаксии , походке , и в своей повседневной деятельность . Некоторое улучшение сохранялось через 24 недели после лечения. Патологи речевого языка могут использовать как стратегии поведенческого вмешательства, так и дополнительные и альтернативные средства коммуникации, чтобы помочь пациентам с нарушением речи.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Берд, Томас Д. (23 января 2014 г.). Обзор наследственной атаксии . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301317 . NBK1138.В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., Eds. (1993). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- Морейра, Мария-Сеу; Кениг, Мишель (8 декабря 2011 г.). Атаксия с глазодвигательной апраксией 2 типа . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301333 . NBK1154.В GeneReviews
- Пульст, Стефан-М (1 марта 2012 г.). Спиноцеребеллярная атаксия 13 типа . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301404 . NBK1225.В GeneReviews
- Бруссино, Алессандро; Бруско, Альфредо; Дюрр, Александра (7 февраля 2013 г.). Спиноцеребеллярная атаксия 28 типа . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 21595125 . NBK54582.В GeneReviews
- Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная 1; SCAR1 - 606002
- Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): сенатаксин; SETX - 608465
- Никонишина, Юлия В .; и другие. «Новый вариант CACNA1A p.Cys256Phe разрушает дисульфидные связи и вызывает спиноцеребеллярную атаксию». . Двигательные расстройства: официальный журнал Общества двигательных расстройств.
внешние ссылки
- атаксия в NINDS
- msa в NINDS
- opca_doc в NINDS
- Энциклопедия MedlinePlus : оливопонтоцеребеллярная атрофия
- Спиноцеребеллярная атаксия 27 в отделении редких заболеваний NIH
- Дисморфизм спиноцеребеллярной атаксии в Отделении редких заболеваний Национального института здоровья
Классификация |
---|