Спинальная мышечная атрофия - Spinal muscular atrophy

Спинальная мышечная атрофия
Другие имена Аутосомно-рецессивная проксимальная мышечная атрофия позвоночника, спинальная мышечная атрофия 5q
Диаграмма спинномозговой полиомиелита-ru.svg
Расположение нейронов, пораженных спинальной мышечной атрофией, в спинном мозге
Специальность Неврология
Симптомы Прогрессирующая мышечная слабость
Осложнения Сколиоз , контрактуры суставов , пневмония
Типы Тип от 0 до типа 4
Причины Мутация в SMN1
Диагностический метод Генетическое тестирование
Дифференциальная диагностика Врожденная мышечная дистрофия , мышечная дистрофия Дюшенна , синдром Прадера-Вилли
Уход Поддерживающая терапия , лекарства
Медикамент Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam
Прогноз Зависит от типа
Частота 1 из 10 000 человек

Спинальная мышечная атрофия ( СМА ) - редкое нервно-мышечное заболевание, которое приводит к потере двигательных нейронов и прогрессирующему истощению мышц . Обычно его диагностируют в младенчестве или раннем детстве, и если его не лечить, это наиболее частая генетическая причина детской смерти. Он также может появиться в более позднем возрасте, а затем протекать в более легкой форме. Общей чертой является прогрессирующая слабость произвольных мышц, при этом в первую очередь поражаются мышцы рук, ног и дыхательных путей . Сопутствующие проблемы могут включать плохой контроль головы, трудности с глотанием, сколиоз и контрактуры суставов .

Возраст начала и тяжесть симптомов лежат в основе традиционной классификации спинальной мышечной атрофии на несколько типов.

Спинальная мышечная атрофия возникает из-за аномалии ( мутации ) в гене SMN1 , который кодирует SMN , белок, необходимый для выживания мотонейронов . Потеря этих нейронов в спинном мозге препятствует передаче сигналов между мозгом и скелетными мышцами . Другой ген, SMN2 , считается геном, изменяющим заболевание, поскольку обычно чем больше копий SMN2 , тем легче течение болезни. Диагноз SMA основан на симптомах и подтверждается генетическим тестированием .

Обычно мутация в гене SMN1 наследуется от обоих родителей по аутосомно-рецессивному типу, хотя примерно в 2% случаев она возникает на раннем этапе развития ( de novo ). Частота спинальной мышечной атрофии во всем мире колеблется от примерно 1 из 4 000 рождений до примерно 1 из 16 000 рождений, причем 1 из 7 000 и 1 из 10 000 обычно указывается для Европы и США соответственно.

Исход естественного течения болезни варьируется от смерти в течение нескольких недель после рождения в наиболее острых случаях до нормальной продолжительности жизни при затяжных формах СМА. Внедрение этих методов лечения в 2016 году значительно улучшило результаты. Лекарства, которые нацелены на генетическую причину заболевания, включают нусинерсен , рисдиплам и лекарство для генной терапии онасемноген абепарвовек . Поддерживающая терапия включает физиотерапию , трудотерапию, респираторную поддержку, нутритивную поддержку, ортопедические вмешательства и поддержку подвижности .

Классификация

5q SMA - это отдельное заболевание, которое проявляется в широком диапазоне степени тяжести, поражая детей грудного возраста через взрослых. До того, как была выяснена его генетика, его различные проявления считались разными заболеваниями - болезнью Верднига-Гофмана, когда поражались маленькие дети, и болезнью Кугельберга-Веландера для случаев с поздним началом.

В 1990 году стало понятно, что эти отдельные заболевания образуют спектр одного и того же расстройства. Затем мышечная атрофия позвоночника была разделена на 3-5 клинических типов в зависимости от возраста появления симптомов или максимальной достигнутой двигательной функции. В настоящее время существует общее мнение, что фенотип спинальной мышечной атрофии включает в себя целый ряд симптомов без четкого разделения подтипов. Однако традиционная классификация, представленная в таблице ниже, все еще используется сегодня как в клинических исследованиях, так и иногда, что противоречиво, в качестве критерия доступа к терапии.

Тип Эпоним Обычный возраст начала Естественный анамнез (без фармакологического лечения) OMIM
SMA 0 Дородовой Симптомы наблюдаются при рождении и часто проявляются в пренатальном периоде в виде уменьшения подвижности плода. У больных детей обычно есть только одна копия гена SMN2 , и они обычно выживают всего несколько недель даже при круглосуточной респираторной поддержке. Эта форма встречается очень редко - составляет ок. 2% случаев.
SMA 1
(детский)
Болезнь Верднига – Гофмана 0–6 месяцев Эта форма выявляется примерно у 50% пациентов, у которых заболевание проявляется в первые несколько недель или месяцев жизни. Затем SMA имеет быстрое и неожиданное начало, при котором различные группы мышц постепенно перестают работать. Младенцы никогда не учатся сидеть без опоры и чаще всего теряют большую часть мышечной функции. Смерть обычно наступает из-за недостаточности дыхательных мышц, вызванной пневмонией (часто аспирационной пневмонией ). Если на ранней стадии не будет предложена респираторная поддержка и / или фармакологическое лечение, младенцы с диагнозом СМА типа 1, как правило, не доживают до двухлетнего возраста. Известно, что при надлежащей респираторной поддержке люди с более легкими фенотипами СМА типа 1, на которые приходится около 10% случаев СМА 1, доживают до подросткового и взрослого возраста даже без фармакологического лечения, хотя им всегда требуется круглосуточная помощь. 253300
SMA 2
(средний)
Болезнь Дубовица 6–18 месяцев Промежуточная форма, диагностированная примерно у 20% пациентов, обозначает людей, которые были в состоянии поддерживать сидячее положение по крайней мере какое-то время в своей жизни, но никогда не учились ходить без опоры. Начало слабости обычно наблюдается в период между 6 и 18 месяцами жизни. Известно, что прогресс сильно различается: некоторые люди со временем постепенно ослабевают, в то время как другие при тщательном уходе остаются относительно стабильными. Мышцы тела ослаблены, и респираторная система является серьезной проблемой, равно как и контрактуры мышц и искривление позвоночника. Ожидаемая продолжительность жизни сокращается, несмотря на то, что большинство людей со SMA 2 доживают до зрелого возраста даже без лечения. 253550
SMA 3
(несовершеннолетний)
Болезнь Кугельберга-Веландера > 12 месяцев Ювенильная форма, диагностированная примерно у 30% пациентов, проявляется в возрасте 12 месяцев или после того, как дети уже научились делать хотя бы несколько самостоятельных шагов. Болезнь прогрессирует медленно, и большинство людей со SMA 3 теряют способность ходить в какой-то момент жизни, что требует поддержки мобильности. Поражение дыхательных путей встречается редко, а ожидаемая продолжительность жизни нормальная или почти нормальная. 253400
SMA 4
(начало у взрослых)
Совершеннолетие Это означает, что у взрослых возникает форма, иногда также классифицируемая как СМА с поздним началом 3. Это происходит примерно через 5 лет. У 5% больных и обычно проявляется на третьем-четвертом десятилетии жизни. Симптомы заключаются в постепенном ослаблении мышц ног, из-за чего пациенту часто приходится пользоваться вспомогательными приспособлениями для ходьбы. Другие осложнения возникают редко, и это не влияет на ожидаемую продолжительность жизни. 271150

Для удобства в публикациях, посвященных лечению, пациенты классифицируются на «не сидящих», «сидячих» и «ходящих» в зависимости от их фактического функционального статуса.

Двигательное развитие и прогрессирование заболевания у людей с СМА обычно оценивается с использованием проверенных функциональных шкал - CHOP-INTEND (Тест нервно-мышечных заболеваний детской больницы Филадельфии) или HINE (Хаммерсмитский неврологический осмотр новорожденных) для младенцев; и либо MFM (Измерение моторной функции), либо один из нескольких вариантов HFMS (Функциональная моторная шкала Хаммерсмита) у пожилых пациентов.

Одноименное название болезни Верднига – Гофмана (иногда с ошибками с одним n ) относится к самым ранним клиническим описаниям СМА у детей, сделанным Иоганном Хоффманном и Гвидо Верднигом . Одноименный термин болезнь Кугельберга-Веландера возник в честь Эрика Класа Хендрика Кугельберга (1913–1983) и Лизы Веландер (1909–2001), которые впервые задокументировали позднюю форму болезни и отличили ее от мышечной дистрофии. Очень редко применяемая болезнь Дубовица (не путать с синдромом Дубовица ) названа в честь Виктора Дубовица , английского невролога, автора нескольких исследований промежуточного фенотипа СМА.

Признаки и симптомы

На рентгеновском снимке виден колоколообразный торс из-за атрофии межреберных мышц и использование мышц живота для дыхания. Колоколообразное туловище не характерно для людей с СМА.

Симптомы различаются в зависимости от типа СМА, стадии заболевания, а также индивидуальных факторов. Приведенные ниже признаки и симптомы наиболее распространены при тяжелой СМА типа 0 / I:

Причины

Спинальная мышечная атрофия имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Спинальная мышечная атрофия вызвана генетической мутацией в гене SMN1 .

Человеческая хромосома 5 содержит два почти идентичные гены на месте 5q13: а теломерные копию SMN1 и центромерный копию SMN2 . У здоровых людей ген SMN1 кодирует выживание белка мотонейрона (SMN), который, как следует из названия, играет решающую роль в выживании моторных нейронов . С другой стороны, ген SMN2 - из-за вариации одного нуклеотида (840.C → T) - подвергается альтернативному сплайсингу на стыке интрона 6 и экзона 8, при этом только 10–20% транскриптов SMN2 кодируют полностью функциональная выживаемость белка мотонейрона (SMN-fl) и 80–90% транскриптов приводит к образованию усеченного белкового соединения (SMNΔ7), которое быстро разлагается в клетке.

У людей, страдающих SMA, ген SMN1 мутирован таким образом, что он не может правильно кодировать белок SMN - либо из-за делеции, происходящей в экзоне 7, либо из-за других точечных мутаций (часто приводящих к функциональному преобразованию SMN1 последовательность в SMN2 ). Однако почти все люди имеют по крайней мере одну функциональную копию гена SMN2 (у большинства из них 2–4), которая все еще кодирует 10–20% обычного уровня белка SMN, позволяя некоторым нейронам выжить. Однако в долгосрочной перспективе снижение доступности белка SMN приводит к постепенной гибели клеток мотонейрона в переднем роге спинного и головного мозга. Скелетные мышцы , которые все зависят от этих мотонейронов для ввода нервных импульсов, теперь имеют сниженную иннервацию (также называемую денервацией ) и, следовательно, уменьшенную активность центральной нервной системы (ЦНС). Снижение передачи импульса через двигательные нейроны приводит к снижению сократительной активности денервированной мышцы. Следовательно, денервированные мышцы подвергаются прогрессирующей атрофии (истощению).

Обычно в первую очередь поражаются мышцы нижних конечностей , затем мышцы верхних конечностей, позвоночника и шеи, а в более тяжелых случаях - легочные и жевательные мышцы. Проксимальные мышцы всегда поражаются раньше и в большей степени, чем дистальные .

Тяжесть симптомов SMA в значительной степени зависит от того, насколько хорошо оставшиеся гены SMN2 могут компенсировать потерю функции SMN1 . Это частично зависит от количества копий гена SMN2 , присутствующего на хромосоме. В то время как здоровые люди обычно несут две копии гена SMN2 , люди с СМА могут иметь от 1 до 5 (или более) из них; Чем больше количество копий SMN2 , тем меньше тяжесть заболевания. Таким образом, у большинства детей с СМА типа I имеется одна или две копии SMN2 ; люди с SMA II и III обычно имеют не менее трех копий SMN2 ; а у людей со SMA IV обычно их по крайней мере четыре. Однако корреляция между серьезностью симптомов и количеством копий SMN2 не является абсолютной, и, по-видимому, существуют другие факторы, влияющие на фенотип заболевания.

Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме . Для наследования заболевания необходимы две копии дефектного гена - по одной от каждого родителя: родители могут быть носителями и не затронуты лично. СМА появляется de novo (то есть без каких-либо наследственных причин) примерно в 2–4% случаев.

Спинальная мышечная атрофия поражает людей всех этнических групп, в отличие от других хорошо известных аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как серповидно-клеточная анемия и муковисцидоз , которые имеют значительные различия в частоте встречаемости среди этнических групп. Общая распространенность СМА всех типов и среди всех этнических групп находится в пределах 1 на 10 000 человек; частота гена составляет примерно 1: 100, следовательно, примерно каждый 50 человек является носителем. Нет никаких известных последствий для здоровья носительства. Человек может узнать о статусе носителя только в том случае, если его ребенок страдает СМА или после секвенирования гена SMN1 .

Больные братья и сестры обычно имеют очень похожую форму СМА. Однако случаи появления разных типов SMA среди братьев и сестер действительно существуют - хотя и редко, эти случаи могут быть связаны с дополнительными делециями de novo гена SMN , не связанными с геном NAIP , или различиями в количестве копий SMN2 .

Диагностика

SMA диагностируется с помощью генетического тестирования, которое обнаруживает гомозиготную делецию гена SMN1 более чем в 95% случаев и сложную мутацию SMN1 у остальных пациентов. Генетическое тестирование обычно проводится с использованием образца крови, и MLPA является одним из наиболее часто используемых методов генетического тестирования, поскольку он также позволяет установить количество копий гена SMN2 , что имеет клиническое значение.

Симптоматически СМА может быть диагностирована с определенной степенью достоверности только у детей с острой формой, которые проявляют прогрессирующее заболевание с парадоксальным дыханием , двусторонним низким мышечным тонусом и отсутствием сухожильных рефлексов.

Ранняя диагностика

Ранняя диагностика СМА на бессимптомной стадии заболевания позволяет:

Преимплантационное тестирование

Преимплантационная генетическая диагностика может использоваться для скрининга эмбрионов, пораженных СМА, во время экстракорпорального оплодотворения .

Пренатальное тестирование

Пренатальное тестирование на SMA возможно с помощью взятия проб ворсинок хориона , анализа внеклеточной ДНК плода и других методов.

Скрининг новорожденных

Регулярный скрининг новорожденных на СМА становится все более обычным явлением в развитых странах, учитывая наличие этих методов лечения, которые наиболее эффективны на бессимптомной стадии заболевания. В 2018 году скрининг новорожденных на SMA был добавлен в список рекомендуемых в США скрининговых тестов для новорожденных, и по состоянию на апрель 2020 года он был принят в 39 штатах США. С мая 2021 года скрининг новорожденных на СМА внедрен на Тайване и находится в процессе внедрения в Австралии, Бельгии, Канаде, Франции, Германии, Нидерландах, Польше, Сербии и Словении. Кроме того, пилотные проекты реализуются в Австралии, Китае, Италии и Японии.

Несущее тестирование

Те , рискуют быть носителями из SMN1 удаления, и , таким образом риску иметь потомство , пострадавших от SMA, может пройти анализ несущей с использованием крови или слюны образца. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям думающие забеременеть быть проверена , чтобы увидеть , если они являются носителем. Частота носительства СМА сравнима с другими заболеваниями, такими как талассемия, и в когорте северной Индии была обнаружена 1 из 38. Однако генетическое тестирование не сможет выявить всех людей из группы риска, поскольку около 2% случаев вызваны мутации de novo и 5% нормальных популяций имеют две копии SMN1 на одной хромосоме, что позволяет быть носителем, имея одну хромосому с двумя копиями и вторую хромосому с нулевыми копиями. Эта ситуация приведет к ложноотрицательному результату, поскольку статус носителя не будет правильно определен традиционным генетическим тестом.

Управление

Лечение SMA зависит от степени тяжести и типа. При наиболее тяжелых формах (типы 0/1) у людей наблюдается наибольшая мышечная слабость, требующая немедленного вмешательства. Принимая во внимание наименее тяжелую форму (тип 4 / начало у взрослых), люди могут не обращаться за определенными аспектами помощи до более позднего (десятилетия) в жизни. Хотя типы SMA и индивидуумы для каждого типа могут различаться, поэтому конкретные аспекты ухода за пациентами могут различаться.

Медикамент

Нусинерсен (продаваемый как Спинраза) используется для лечения мышечной атрофии позвоночника. Это антисмысловый нуклеотид , который изменяет альтернативный сплайсинг из SMN2 гена. Он вводится непосредственно в центральную нервную систему с помощью интратекальной инъекции . Нусинерсен продлевает выживаемость и улучшает двигательную функцию у младенцев со СМА. Он был одобрен для использования в США в 2016 году и для использования в ЕС в 2017 году.

Онасемноген abeparvovec (продаваемый как Zolgensma) представляет собой генную терапию, в которой используется самокомплементарный аденоассоциированный вирус типа 9 (scAAV-9) в качестве вектора для доставки трансгена SMN1 . Эта терапия была впервые одобрена в США в мае 2019 года в качестве внутривенного препарата для детей младше 24 месяцев. За этим последовало одобрение в Европейском Союзе, Японии и других странах, хотя часто и с разными рамками одобрения.

Рисдиплам (продаваемый как Evrysdi) - это лекарство, принимаемое внутрь в жидкой форме. Это производное пиридазина , которое работает за счет увеличения количества функционального белка выжившего двигательного нейрона, продуцируемого геном SMN2 , путем изменения его структуры сплайсинга . Рисдиплам был впервые одобрен для медицинского применения в США в августе 2020 года и с тех пор одобрен более чем в 30 странах.

Дыхание

Дыхательная система является наиболее часто поражаемой системой, и осложнения являются основной причиной смерти при СМА типов 0/1 и 2. СМА типа 3 может иметь схожие респираторные проблемы, но они встречаются реже. Осложнения, возникающие из-за ослабления межреберных мышц из-за отсутствия стимуляции со стороны нерва. Диафрагма поражается меньше, чем межреберные мышцы. После ослабления мышцы никогда полностью не восстанавливают ту же функциональную способность, которая помогает при дыхании и кашле, а также других функциях. Следовательно, дыхание затруднено и создает риск недостаточного поступления кислорода / поверхностного дыхания и недостаточного очищения дыхательных путей. Эти проблемы чаще возникают во время сна, когда мышцы более расслаблены. Могут быть поражены глотательные мышцы глотки, что приводит к аспирации в сочетании с плохим механизмом кашля, что увеличивает вероятность инфекции / пневмонии . Мобилизация и очистка секретов включает ручную или механическую физиотерапию грудной клетки с постуральным дренажом, а также ручное или механическое устройство для помощи при кашле. Для облегчения дыхания часто используется неинвазивная вентиляция ( BiPAP ), а в более тяжелых случаях иногда может выполняться трахеостомия ; оба метода вентиляции в сопоставимой степени продлевают выживаемость, хотя трахеостомия препятствует развитию речи.

Питание

Чем тяжелее тип СМА, тем выше вероятность возникновения проблем со здоровьем, связанных с питанием. Проблемы со здоровьем могут включать трудности с кормлением, открытием челюсти, жеванием и глотанием. Люди с такими трудностями могут подвергаться повышенному риску переедания или недоедания, недостаточного развития и стремления. Другие проблемы с питанием, особенно у лиц, не требующих амбулаторного лечения (более тяжелые типы СМА), включают недостаточное прохождение пищи через желудок, желудочный рефлюкс, запор, рвоту и вздутие живота. В связи с этим при СМА типа I и людям с более тяжелым типом II может потребоваться зонд для кормления или гастростомия . Кроме того, метаболические нарушения , возникающие в результате SMA ухудшает бета-окисления из жирных кислот в мышцах и могут привести к органическому ацидозу и последующему повреждению мышц, особенно при голодании. Рекомендуется, чтобы люди со СМА, особенно с более тяжелыми формами заболевания, уменьшали потребление жиров и избегали длительного голодания (то есть едят чаще, чем здоровые люди), а также выбирали более мягкую пищу, чтобы избежать аспирации. Во время острого заболевания, особенно у детей, проблемы с питанием могут сначала проявиться или могут усугубить существующую проблему (например, аспирацию), а также вызвать другие проблемы со здоровьем, такие как нарушение электролитов и сахара в крови.

Ортопедия

Проблемы со скелетом, связанные со слабыми мышцами при СМА, включают тугие суставы с ограниченным диапазоном движений, вывихи бедра, деформацию позвоночника, остеопению, повышенный риск переломов и боли. Слабые мышцы, которые обычно стабилизируют суставы, такие как позвоночник, приводят к развитию кифоза и / или сколиоза и контрактуры суставов. Спондилодез  иногда выполняется у людей со СМА I / II, когда они достигают возраста 8–10 лет, чтобы уменьшить давление деформированного позвоночника на легкие. Кроме того, неподвижные люди, поза и положение на устройствах для передвижения, а также упражнения на диапазон движений и укрепление костей могут быть важны для предотвращения осложнений. Людям со СМА также могут быть полезны различные формы физиотерапии , трудотерапии и физиотерапии.

Ортопедические приспособления могут использоваться для поддержки тела и облегчения ходьбы. Например, ортезы, такие как AFO (ортезы голеностопного сустава), используются для стабилизации стопы и для облегчения походки, TLSO (грудные пояснично-крестцовые ортезы) используются для стабилизации туловища. Вспомогательные технологии могут помочь в управлении движением и повседневной активностью и значительно повысить качество жизни.

Другой

Хотя сердце не является предметом повседневного беспокойства, предполагается связь между СМА и некоторыми сердечными заболеваниями.

Дети с СМА не отличаются от населения в целом по своему поведению; их когнитивное развитие может быть немного быстрее, а некоторые аспекты их интеллекта выше среднего. Несмотря на свою инвалидность, люди с СМА сообщают о высокой степени удовлетворения от жизни.

Паллиативная помощь при СМА стандартизирована в Заявлении о консенсусе по стандарту оказания помощи при спинальной мышечной атрофии, которое рекомендовано для принятия во всем мире.

Прогноз

При отсутствии фармакологического лечения состояние людей со СМА со временем ухудшается. В последнее время выживаемость увеличилась у пациентов с тяжелой формой СМА при активной и проактивной поддерживающей респираторной и нутритивной поддержке.

Если не лечить, большинство детей с диагнозом СМА типа 0 и 1 не достигают 4-летнего возраста, при этом основной причиной смерти являются повторяющиеся респираторные проблемы. При надлежащем уходе более легкие случаи СМА типа I (на которые приходится примерно 10% всех случаев СМА1) доживают до взрослого возраста. Долгосрочная выживаемость при СМА типа I недостаточно доказана; однако по состоянию на 2007 г. достижения в области респираторной поддержки, похоже, снизили смертность.

При нелеченой СМА типа II болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни меньше, чем у здорового населения. Часто случается смерть в возрасте до 20 лет, хотя многие люди с СМА доживают до того, чтобы стать родителями, бабушками и дедушками. СМА типа III имеет нормальную или почти нормальную продолжительность жизни при соблюдении стандартов медицинской помощи. Тип IV, СМА у взрослых обычно означает только нарушение подвижности и не влияет на продолжительность жизни.

Направления исследований

Поскольку основная генетическая причина SMA была идентифицирована в 1995 году, было предложено и исследовано несколько терапевтических подходов, которые в первую очередь сосредоточены на увеличении доступности белка SMN в двигательных нейронах. Основные направления исследований:

Замена гена SMN1

Генная терапия при СМА направлена ​​на восстановление функции гена SMN1 путем вставки специально созданной нуклеотидной последовательности ( трансгена SMN1 ) в ядро клетки с использованием вирусного вектора . Этот подход был использован в первой одобренной генной терапии СМА, основанной на scAAV -9 лечении онасемногена abeparvovec.

Альтернативная модуляция сварки SMN2

Такой подход направлен на модификацию альтернативного сплайсинга из SMN2 гена , чтобы заставить его код для более высокого процента полноразмерного белка SMN. Иногда это также называют преобразованием гена, потому что он пытается функционально преобразовать ген SMN2 в ген SMN1 . Это терапевтический механизм одобренных препаратов нусинерсен и рисдиплам.

Бранаплам - еще один модулятор сплайсинга SMN2 , который достиг клинической стадии разработки.

Исторически это направление исследований исследовало и другие молекулы. RG3039, также известный как Quinazoline495, был патентованным производным хиназолина , разработанным Repligen и переданным Pfizer по лицензии в марте 2014 года, производство которого было прекращено вскоре после того, как были завершены только испытания фазы I. PTK-SMA1 - это запатентованный низкомолекулярный модулятор сплайсинга группы тетрациклинов, разработанный Paratek Pharmaceuticals и готовящийся к клинической разработке в 2010 году, чего, однако, так и не произошло. RG7800, разработанный Hoffmann-La Roche, представлял собой молекулу, похожую на рисдиплам, которая прошла фазу I тестирования, но была прекращена из-за токсичности для животных. Ранние исследования также включали ортованадат натрия и акларубицин .

Morpholino -типа антисмыслового олигонуклеотида, с одной и той же клеточной мишенью как nusinersen, остаются предметом исследований в лечении SMA и других заболеваний одного гена, в том числе в Университетском колледже Лондона и в Оксфордском университете .

Активация гена SMN2

Этот подход направлен на увеличение экспрессии (активности) гена SMN2 , тем самым увеличивая количество доступного полноразмерного белка SMN.

  • Пероральный сальбутамол (альбутерол), популярное лекарство от астмы , показал терапевтический потенциал при СМА как in vitro, так и в трех небольших клинических испытаниях с участием пациентов со СМА 2 и 3 типа, помимо положительного воздействия на респираторную систему.

Несколько соединений первоначально показывали многообещающие, но не смогли продемонстрировать эффективность в клинических испытаниях. -Бутираты ( бутират натрия и фенилбутират натрия ) провели некоторое обещание в в пробирке исследованиях , но клинические испытания в симптоматических людях не подтвердили свою эффективность. Еще одно клиническое испытание на младенцах с предсимптоматическим типом 1–2 было завершено в 2015 г., но результаты не были опубликованы.

  • Вальпроевая кислота (ВПК) использовалась при СМА на экспериментальной основе в 1990-х и 2000-х годах, поскольку исследования in vitro показали ее умеренную эффективность. Однако он не продемонстрировал эффективности в достижимых концентрациях при проведении крупных клинических испытаний. Также было высказано предположение, что он может быть эффективным в подгруппе людей с СМА, но его действие может подавляться транслоказой жирных кислот у других. Другие утверждают, что на самом деле это может усугубить симптомы СМА. В настоящее время он не используется из-за риска серьезных побочных эффектов, связанных с длительным использованием. Мета-анализ 2019 года показал, что VPA может предложить преимущества даже без повышения функциональной оценки.
  • Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) было показано , эффективны в мышиных моделях и впоследствии коммерчески исследовал Novo Nordisk , Дания, но не продемонстрировал никакого влияния на людей с SMA в последующих клинических испытаниях.

Соединения, которые увеличивали активность SMN2 in vitro, но не дошли до клинической стадии, включают гормон роста , различные ингибиторы гистондеацетилазы , бензамид M344, гидроксамовые кислоты (CBHA, SBHA, энтиностат , панобиностат , трихостатин A , вориностат ), пролактин, а также природный полифенольные соединения, такие как ресвератрол и куркумин . Целекоксиб , активатор пути p38 , иногда используется людьми с СМА не по назначению на основании одного исследования на животных, но такое использование не подтверждено исследованиями на клинической стадии.

Стабилизация SMN

Стабилизация SMN направлена ​​на стабилизацию белка SMNΔ7, короткоживущего дефектного белка, кодируемого геном SMN2 , чтобы он был способен поддерживать нервные клетки.

Никакие соединения не были переведены на клиническую стадию. Аминогликозиды показали способность увеличивать доступность белка SMN в двух исследованиях. Индопрофен оказался многообещающим in vitro .

Нейропротекция

Нейропротекторные препараты нацелены на обеспечение выживания мотонейронов даже при низком уровне белка SMN.

  • Олезоксим был патентованным нейропротекторным соединением, разработанным французской компанией Trophos , позже приобретенным Hoffmann-La Roche , который показал стабилизирующий эффект в клинических испытаниях фазы II с участием людей со СМА 2 и 3 типа. Его разработка была прекращена в 2018 году ввиду конкуренция с nusinersen и худшие, чем ожидалось, данные открытого расширенного исследования.

Из клинически изученных соединений, которые не проявили эффективности, тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) имел определенные перспективы в открытом неконтролируемом клиническом исследовании, но не оказался эффективным в последующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Рилузол , препарат, который имеет умеренное клиническое преимущество при боковом амиотрофическом склерозе , был предложен для аналогичного тестирования при СМА; тем не менее, исследование 2008–2010 гг. при СМА 2 и 3 типов было прекращено досрочно из-за отсутствия удовлетворительных результатов. Другие соединения, которые обладали некоторым нейрозащитным действием в исследованиях in vitro, но никогда не переходили в исследования in vivo, включают β-лактамные антибиотики (например, цефтриаксон ) и фоллистатин .

Восстановление мышц

Этот подход направлен на противодействие эффекту SMA путем воздействия на мышечную ткань, а не на нейроны.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) - активатор скелетных тропонинов , разработанный Cytokinetics в сотрудничестве с Astellas . Препарат направлен на увеличение мышечной реактивности, несмотря на снижение нейронной передачи сигналов. Молекула показала некоторый успех в клинических испытаниях фазы II у подростков и взрослых со СМА 2, 3 и 4 типа.
  • Апитегромаб (SRK-015) представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует активацию миостатина , белка скелетных мышц , тем самым способствуя росту мышечной ткани. По состоянию на 2021 год эта молекула показала успех в качестве экспериментального дополнительного лечения у детей и взрослых пациентов, получавших нузинерсен.

Стволовые клетки

Хотя стволовые клетки никогда не являются частью какой-либо признанной терапии СМА, ряд частных компаний, обычно расположенных в странах со слабым регуляторным надзором, используют в своих интересах ажиотаж в СМИ и продают инъекции стволовых клеток в качестве «лекарства» от широкого спектра заболеваний. , в том числе SMA. Медицинский консенсус состоит в том, что такие процедуры не приносят клинической пользы, но при этом несут значительный риск, поэтому людям с СМА их не рекомендуется. В 2013–2014 гг. Небольшое количество детей с СМА1 в Италии получили по решению суда инъекции стволовых клеток после аферы «Выносливость» , но, как сообщалось, лечение не дало эффекта.

Реестры

Люди с СМА в Европейском Союзе могут участвовать в клинических исследованиях, введя свои данные в реестры, управляемые TREAT-NMD .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Парано Е., Павоне Л., Фальсаперла Р., Трифилетти Р., Ван С. (август 1996 г.). «Молекулярные основы фенотипической гетерогенности у братьев и сестер со спинальной мышечной атрофией». Анналы неврологии . 40 (2): 247–51. DOI : 10.1002 / ana.410400219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Ван Ч., Финкель Р.С., Бертини Э.С., Шрот М., Саймондс А., Вонг Б., Алоизиус А., Моррисон Л., Майн М., Кроуфорд ТО, Трела А. (август 2007 г.). «Заявление о консенсусе по стандарту лечения спинальной мышечной атрофии». Журнал детской неврологии . 22 (8): 1027–49. DOI : 10.1177 / 0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы