Спинальная мышечная атрофия - Spinal muscular atrophy
Спинальная мышечная атрофия | |
---|---|
Другие имена | Аутосомно-рецессивная проксимальная мышечная атрофия позвоночника, спинальная мышечная атрофия 5q |
Расположение нейронов, пораженных спинальной мышечной атрофией, в спинном мозге | |
Специальность | Неврология |
Симптомы | Прогрессирующая мышечная слабость |
Осложнения | Сколиоз , контрактуры суставов , пневмония |
Типы | Тип от 0 до типа 4 |
Причины | Мутация в SMN1 |
Диагностический метод | Генетическое тестирование |
Дифференциальная диагностика | Врожденная мышечная дистрофия , мышечная дистрофия Дюшенна , синдром Прадера-Вилли |
Уход | Поддерживающая терапия , лекарства |
Медикамент | Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam |
Прогноз | Зависит от типа |
Частота | 1 из 10 000 человек |
Спинальная мышечная атрофия ( СМА ) - редкое нервно-мышечное заболевание, которое приводит к потере двигательных нейронов и прогрессирующему истощению мышц . Обычно его диагностируют в младенчестве или раннем детстве, и если его не лечить, это наиболее частая генетическая причина детской смерти. Он также может появиться в более позднем возрасте, а затем протекать в более легкой форме. Общей чертой является прогрессирующая слабость произвольных мышц, при этом в первую очередь поражаются мышцы рук, ног и дыхательных путей . Сопутствующие проблемы могут включать плохой контроль головы, трудности с глотанием, сколиоз и контрактуры суставов .
Возраст начала и тяжесть симптомов лежат в основе традиционной классификации спинальной мышечной атрофии на несколько типов.
Спинальная мышечная атрофия возникает из-за аномалии ( мутации ) в гене SMN1 , который кодирует SMN , белок, необходимый для выживания мотонейронов . Потеря этих нейронов в спинном мозге препятствует передаче сигналов между мозгом и скелетными мышцами . Другой ген, SMN2 , считается геном, изменяющим заболевание, поскольку обычно чем больше копий SMN2 , тем легче течение болезни. Диагноз SMA основан на симптомах и подтверждается генетическим тестированием .
Обычно мутация в гене SMN1 наследуется от обоих родителей по аутосомно-рецессивному типу, хотя примерно в 2% случаев она возникает на раннем этапе развития ( de novo ). Частота спинальной мышечной атрофии во всем мире колеблется от примерно 1 из 4 000 рождений до примерно 1 из 16 000 рождений, причем 1 из 7 000 и 1 из 10 000 обычно указывается для Европы и США соответственно.
Исход естественного течения болезни варьируется от смерти в течение нескольких недель после рождения в наиболее острых случаях до нормальной продолжительности жизни при затяжных формах СМА. Внедрение этих методов лечения в 2016 году значительно улучшило результаты. Лекарства, которые нацелены на генетическую причину заболевания, включают нусинерсен , рисдиплам и лекарство для генной терапии онасемноген абепарвовек . Поддерживающая терапия включает физиотерапию , трудотерапию, респираторную поддержку, нутритивную поддержку, ортопедические вмешательства и поддержку подвижности .
Классификация
5q SMA - это отдельное заболевание, которое проявляется в широком диапазоне степени тяжести, поражая детей грудного возраста через взрослых. До того, как была выяснена его генетика, его различные проявления считались разными заболеваниями - болезнью Верднига-Гофмана, когда поражались маленькие дети, и болезнью Кугельберга-Веландера для случаев с поздним началом.
В 1990 году стало понятно, что эти отдельные заболевания образуют спектр одного и того же расстройства. Затем мышечная атрофия позвоночника была разделена на 3-5 клинических типов в зависимости от возраста появления симптомов или максимальной достигнутой двигательной функции. В настоящее время существует общее мнение, что фенотип спинальной мышечной атрофии включает в себя целый ряд симптомов без четкого разделения подтипов. Однако традиционная классификация, представленная в таблице ниже, все еще используется сегодня как в клинических исследованиях, так и иногда, что противоречиво, в качестве критерия доступа к терапии.
Тип | Эпоним | Обычный возраст начала | Естественный анамнез (без фармакологического лечения) | OMIM |
---|---|---|---|---|
SMA 0 | Дородовой | Симптомы наблюдаются при рождении и часто проявляются в пренатальном периоде в виде уменьшения подвижности плода. У больных детей обычно есть только одна копия гена SMN2 , и они обычно выживают всего несколько недель даже при круглосуточной респираторной поддержке. Эта форма встречается очень редко - составляет ок. 2% случаев. | ||
SMA 1 (детский) |
Болезнь Верднига – Гофмана | 0–6 месяцев | Эта форма выявляется примерно у 50% пациентов, у которых заболевание проявляется в первые несколько недель или месяцев жизни. Затем SMA имеет быстрое и неожиданное начало, при котором различные группы мышц постепенно перестают работать. Младенцы никогда не учатся сидеть без опоры и чаще всего теряют большую часть мышечной функции. Смерть обычно наступает из-за недостаточности дыхательных мышц, вызванной пневмонией (часто аспирационной пневмонией ). Если на ранней стадии не будет предложена респираторная поддержка и / или фармакологическое лечение, младенцы с диагнозом СМА типа 1, как правило, не доживают до двухлетнего возраста. Известно, что при надлежащей респираторной поддержке люди с более легкими фенотипами СМА типа 1, на которые приходится около 10% случаев СМА 1, доживают до подросткового и взрослого возраста даже без фармакологического лечения, хотя им всегда требуется круглосуточная помощь. | 253300 |
SMA 2 (средний) |
Болезнь Дубовица | 6–18 месяцев | Промежуточная форма, диагностированная примерно у 20% пациентов, обозначает людей, которые были в состоянии поддерживать сидячее положение по крайней мере какое-то время в своей жизни, но никогда не учились ходить без опоры. Начало слабости обычно наблюдается в период между 6 и 18 месяцами жизни. Известно, что прогресс сильно различается: некоторые люди со временем постепенно ослабевают, в то время как другие при тщательном уходе остаются относительно стабильными. Мышцы тела ослаблены, и респираторная система является серьезной проблемой, равно как и контрактуры мышц и искривление позвоночника. Ожидаемая продолжительность жизни сокращается, несмотря на то, что большинство людей со SMA 2 доживают до зрелого возраста даже без лечения. | 253550 |
SMA 3 (несовершеннолетний) |
Болезнь Кугельберга-Веландера | > 12 месяцев | Ювенильная форма, диагностированная примерно у 30% пациентов, проявляется в возрасте 12 месяцев или после того, как дети уже научились делать хотя бы несколько самостоятельных шагов. Болезнь прогрессирует медленно, и большинство людей со SMA 3 теряют способность ходить в какой-то момент жизни, что требует поддержки мобильности. Поражение дыхательных путей встречается редко, а ожидаемая продолжительность жизни нормальная или почти нормальная. | 253400 |
SMA 4 (начало у взрослых) |
Совершеннолетие | Это означает, что у взрослых возникает форма, иногда также классифицируемая как СМА с поздним началом 3. Это происходит примерно через 5 лет. У 5% больных и обычно проявляется на третьем-четвертом десятилетии жизни. Симптомы заключаются в постепенном ослаблении мышц ног, из-за чего пациенту часто приходится пользоваться вспомогательными приспособлениями для ходьбы. Другие осложнения возникают редко, и это не влияет на ожидаемую продолжительность жизни. | 271150 |
Для удобства в публикациях, посвященных лечению, пациенты классифицируются на «не сидящих», «сидячих» и «ходящих» в зависимости от их фактического функционального статуса.
Двигательное развитие и прогрессирование заболевания у людей с СМА обычно оценивается с использованием проверенных функциональных шкал - CHOP-INTEND (Тест нервно-мышечных заболеваний детской больницы Филадельфии) или HINE (Хаммерсмитский неврологический осмотр новорожденных) для младенцев; и либо MFM (Измерение моторной функции), либо один из нескольких вариантов HFMS (Функциональная моторная шкала Хаммерсмита) у пожилых пациентов.
Одноименное название болезни Верднига – Гофмана (иногда с ошибками с одним n ) относится к самым ранним клиническим описаниям СМА у детей, сделанным Иоганном Хоффманном и Гвидо Верднигом . Одноименный термин болезнь Кугельберга-Веландера возник в честь Эрика Класа Хендрика Кугельберга (1913–1983) и Лизы Веландер (1909–2001), которые впервые задокументировали позднюю форму болезни и отличили ее от мышечной дистрофии. Очень редко применяемая болезнь Дубовица (не путать с синдромом Дубовица ) названа в честь Виктора Дубовица , английского невролога, автора нескольких исследований промежуточного фенотипа СМА.
Признаки и симптомы
Симптомы различаются в зависимости от типа СМА, стадии заболевания, а также индивидуальных факторов. Приведенные ниже признаки и симптомы наиболее распространены при тяжелой СМА типа 0 / I:
- Арефлексия , особенно конечностей
- Общая мышечная слабость , плохой мышечный тонус , вялость или склонность к шлепкам
- Проблемы с достижением вех в развитии, трудности при сидении / стоянии / ходьбе
- У маленьких детей: принятие положения лягушачьей ноги при сидении (бедра разведены, колени согнуты).
- Снижение силы дыхательных мышц: слабый кашель , слабый крик (младенцы), скопление секрета в легких или горле, респираторный дистресс
- Колоколообразный торс (вызванный использованием только брюшных мышц для дыхания) при тяжелом типе СМА
- Фасцикуляции (подергивания) языка
- Затрудненное сосание или глотание, плохое кормление
Причины
Спинальная мышечная атрофия вызвана генетической мутацией в гене SMN1 .
Человеческая хромосома 5 содержит два почти идентичные гены на месте 5q13: а теломерные копию SMN1 и центромерный копию SMN2 . У здоровых людей ген SMN1 кодирует выживание белка мотонейрона (SMN), который, как следует из названия, играет решающую роль в выживании моторных нейронов . С другой стороны, ген SMN2 - из-за вариации одного нуклеотида (840.C → T) - подвергается альтернативному сплайсингу на стыке интрона 6 и экзона 8, при этом только 10–20% транскриптов SMN2 кодируют полностью функциональная выживаемость белка мотонейрона (SMN-fl) и 80–90% транскриптов приводит к образованию усеченного белкового соединения (SMNΔ7), которое быстро разлагается в клетке.
У людей, страдающих SMA, ген SMN1 мутирован таким образом, что он не может правильно кодировать белок SMN - либо из-за делеции, происходящей в экзоне 7, либо из-за других точечных мутаций (часто приводящих к функциональному преобразованию SMN1 последовательность в SMN2 ). Однако почти все люди имеют по крайней мере одну функциональную копию гена SMN2 (у большинства из них 2–4), которая все еще кодирует 10–20% обычного уровня белка SMN, позволяя некоторым нейронам выжить. Однако в долгосрочной перспективе снижение доступности белка SMN приводит к постепенной гибели клеток мотонейрона в переднем роге спинного и головного мозга. Скелетные мышцы , которые все зависят от этих мотонейронов для ввода нервных импульсов, теперь имеют сниженную иннервацию (также называемую денервацией ) и, следовательно, уменьшенную активность центральной нервной системы (ЦНС). Снижение передачи импульса через двигательные нейроны приводит к снижению сократительной активности денервированной мышцы. Следовательно, денервированные мышцы подвергаются прогрессирующей атрофии (истощению).
Обычно в первую очередь поражаются мышцы нижних конечностей , затем мышцы верхних конечностей, позвоночника и шеи, а в более тяжелых случаях - легочные и жевательные мышцы. Проксимальные мышцы всегда поражаются раньше и в большей степени, чем дистальные .
Тяжесть симптомов SMA в значительной степени зависит от того, насколько хорошо оставшиеся гены SMN2 могут компенсировать потерю функции SMN1 . Это частично зависит от количества копий гена SMN2 , присутствующего на хромосоме. В то время как здоровые люди обычно несут две копии гена SMN2 , люди с СМА могут иметь от 1 до 5 (или более) из них; Чем больше количество копий SMN2 , тем меньше тяжесть заболевания. Таким образом, у большинства детей с СМА типа I имеется одна или две копии SMN2 ; люди с SMA II и III обычно имеют не менее трех копий SMN2 ; а у людей со SMA IV обычно их по крайней мере четыре. Однако корреляция между серьезностью симптомов и количеством копий SMN2 не является абсолютной, и, по-видимому, существуют другие факторы, влияющие на фенотип заболевания.
Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме . Для наследования заболевания необходимы две копии дефектного гена - по одной от каждого родителя: родители могут быть носителями и не затронуты лично. СМА появляется de novo (то есть без каких-либо наследственных причин) примерно в 2–4% случаев.
Спинальная мышечная атрофия поражает людей всех этнических групп, в отличие от других хорошо известных аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как серповидно-клеточная анемия и муковисцидоз , которые имеют значительные различия в частоте встречаемости среди этнических групп. Общая распространенность СМА всех типов и среди всех этнических групп находится в пределах 1 на 10 000 человек; частота гена составляет примерно 1: 100, следовательно, примерно каждый 50 человек является носителем. Нет никаких известных последствий для здоровья носительства. Человек может узнать о статусе носителя только в том случае, если его ребенок страдает СМА или после секвенирования гена SMN1 .
Больные братья и сестры обычно имеют очень похожую форму СМА. Однако случаи появления разных типов SMA среди братьев и сестер действительно существуют - хотя и редко, эти случаи могут быть связаны с дополнительными делециями de novo гена SMN , не связанными с геном NAIP , или различиями в количестве копий SMN2 .
Диагностика
SMA диагностируется с помощью генетического тестирования, которое обнаруживает гомозиготную делецию гена SMN1 более чем в 95% случаев и сложную мутацию SMN1 у остальных пациентов. Генетическое тестирование обычно проводится с использованием образца крови, и MLPA является одним из наиболее часто используемых методов генетического тестирования, поскольку он также позволяет установить количество копий гена SMN2 , что имеет клиническое значение.
Симптоматически СМА может быть диагностирована с определенной степенью достоверности только у детей с острой формой, которые проявляют прогрессирующее заболевание с парадоксальным дыханием , двусторонним низким мышечным тонусом и отсутствием сухожильных рефлексов.
Ранняя диагностика
Ранняя диагностика СМА на бессимптомной стадии заболевания позволяет:
Преимплантационное тестирование
Преимплантационная генетическая диагностика может использоваться для скрининга эмбрионов, пораженных СМА, во время экстракорпорального оплодотворения .
Пренатальное тестирование
Пренатальное тестирование на SMA возможно с помощью взятия проб ворсинок хориона , анализа внеклеточной ДНК плода и других методов.
Скрининг новорожденных
Регулярный скрининг новорожденных на СМА становится все более обычным явлением в развитых странах, учитывая наличие этих методов лечения, которые наиболее эффективны на бессимптомной стадии заболевания. В 2018 году скрининг новорожденных на SMA был добавлен в список рекомендуемых в США скрининговых тестов для новорожденных, и по состоянию на апрель 2020 года он был принят в 39 штатах США. С мая 2021 года скрининг новорожденных на СМА внедрен на Тайване и находится в процессе внедрения в Австралии, Бельгии, Канаде, Франции, Германии, Нидерландах, Польше, Сербии и Словении. Кроме того, пилотные проекты реализуются в Австралии, Китае, Италии и Японии.
Несущее тестирование
Те , рискуют быть носителями из SMN1 удаления, и , таким образом риску иметь потомство , пострадавших от SMA, может пройти анализ несущей с использованием крови или слюны образца. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям думающие забеременеть быть проверена , чтобы увидеть , если они являются носителем. Частота носительства СМА сравнима с другими заболеваниями, такими как талассемия, и в когорте северной Индии была обнаружена 1 из 38. Однако генетическое тестирование не сможет выявить всех людей из группы риска, поскольку около 2% случаев вызваны мутации de novo и 5% нормальных популяций имеют две копии SMN1 на одной хромосоме, что позволяет быть носителем, имея одну хромосому с двумя копиями и вторую хромосому с нулевыми копиями. Эта ситуация приведет к ложноотрицательному результату, поскольку статус носителя не будет правильно определен традиционным генетическим тестом.
Управление
Лечение SMA зависит от степени тяжести и типа. При наиболее тяжелых формах (типы 0/1) у людей наблюдается наибольшая мышечная слабость, требующая немедленного вмешательства. Принимая во внимание наименее тяжелую форму (тип 4 / начало у взрослых), люди могут не обращаться за определенными аспектами помощи до более позднего (десятилетия) в жизни. Хотя типы SMA и индивидуумы для каждого типа могут различаться, поэтому конкретные аспекты ухода за пациентами могут различаться.
Медикамент
Нусинерсен (продаваемый как Спинраза) используется для лечения мышечной атрофии позвоночника. Это антисмысловый нуклеотид , который изменяет альтернативный сплайсинг из SMN2 гена. Он вводится непосредственно в центральную нервную систему с помощью интратекальной инъекции . Нусинерсен продлевает выживаемость и улучшает двигательную функцию у младенцев со СМА. Он был одобрен для использования в США в 2016 году и для использования в ЕС в 2017 году.
Онасемноген abeparvovec (продаваемый как Zolgensma) представляет собой генную терапию, в которой используется самокомплементарный аденоассоциированный вирус типа 9 (scAAV-9) в качестве вектора для доставки трансгена SMN1 . Эта терапия была впервые одобрена в США в мае 2019 года в качестве внутривенного препарата для детей младше 24 месяцев. За этим последовало одобрение в Европейском Союзе, Японии и других странах, хотя часто и с разными рамками одобрения.
Рисдиплам (продаваемый как Evrysdi) - это лекарство, принимаемое внутрь в жидкой форме. Это производное пиридазина , которое работает за счет увеличения количества функционального белка выжившего двигательного нейрона, продуцируемого геном SMN2 , путем изменения его структуры сплайсинга . Рисдиплам был впервые одобрен для медицинского применения в США в августе 2020 года и с тех пор одобрен более чем в 30 странах.
Дыхание
Дыхательная система является наиболее часто поражаемой системой, и осложнения являются основной причиной смерти при СМА типов 0/1 и 2. СМА типа 3 может иметь схожие респираторные проблемы, но они встречаются реже. Осложнения, возникающие из-за ослабления межреберных мышц из-за отсутствия стимуляции со стороны нерва. Диафрагма поражается меньше, чем межреберные мышцы. После ослабления мышцы никогда полностью не восстанавливают ту же функциональную способность, которая помогает при дыхании и кашле, а также других функциях. Следовательно, дыхание затруднено и создает риск недостаточного поступления кислорода / поверхностного дыхания и недостаточного очищения дыхательных путей. Эти проблемы чаще возникают во время сна, когда мышцы более расслаблены. Могут быть поражены глотательные мышцы глотки, что приводит к аспирации в сочетании с плохим механизмом кашля, что увеличивает вероятность инфекции / пневмонии . Мобилизация и очистка секретов включает ручную или механическую физиотерапию грудной клетки с постуральным дренажом, а также ручное или механическое устройство для помощи при кашле. Для облегчения дыхания часто используется неинвазивная вентиляция ( BiPAP ), а в более тяжелых случаях иногда может выполняться трахеостомия ; оба метода вентиляции в сопоставимой степени продлевают выживаемость, хотя трахеостомия препятствует развитию речи.
Питание
Чем тяжелее тип СМА, тем выше вероятность возникновения проблем со здоровьем, связанных с питанием. Проблемы со здоровьем могут включать трудности с кормлением, открытием челюсти, жеванием и глотанием. Люди с такими трудностями могут подвергаться повышенному риску переедания или недоедания, недостаточного развития и стремления. Другие проблемы с питанием, особенно у лиц, не требующих амбулаторного лечения (более тяжелые типы СМА), включают недостаточное прохождение пищи через желудок, желудочный рефлюкс, запор, рвоту и вздутие живота. В связи с этим при СМА типа I и людям с более тяжелым типом II может потребоваться зонд для кормления или гастростомия . Кроме того, метаболические нарушения , возникающие в результате SMA ухудшает бета-окисления из жирных кислот в мышцах и могут привести к органическому ацидозу и последующему повреждению мышц, особенно при голодании. Рекомендуется, чтобы люди со СМА, особенно с более тяжелыми формами заболевания, уменьшали потребление жиров и избегали длительного голодания (то есть едят чаще, чем здоровые люди), а также выбирали более мягкую пищу, чтобы избежать аспирации. Во время острого заболевания, особенно у детей, проблемы с питанием могут сначала проявиться или могут усугубить существующую проблему (например, аспирацию), а также вызвать другие проблемы со здоровьем, такие как нарушение электролитов и сахара в крови.
Ортопедия
Проблемы со скелетом, связанные со слабыми мышцами при СМА, включают тугие суставы с ограниченным диапазоном движений, вывихи бедра, деформацию позвоночника, остеопению, повышенный риск переломов и боли. Слабые мышцы, которые обычно стабилизируют суставы, такие как позвоночник, приводят к развитию кифоза и / или сколиоза и контрактуры суставов. Спондилодез иногда выполняется у людей со СМА I / II, когда они достигают возраста 8–10 лет, чтобы уменьшить давление деформированного позвоночника на легкие. Кроме того, неподвижные люди, поза и положение на устройствах для передвижения, а также упражнения на диапазон движений и укрепление костей могут быть важны для предотвращения осложнений. Людям со СМА также могут быть полезны различные формы физиотерапии , трудотерапии и физиотерапии.
Ортопедические приспособления могут использоваться для поддержки тела и облегчения ходьбы. Например, ортезы, такие как AFO (ортезы голеностопного сустава), используются для стабилизации стопы и для облегчения походки, TLSO (грудные пояснично-крестцовые ортезы) используются для стабилизации туловища. Вспомогательные технологии могут помочь в управлении движением и повседневной активностью и значительно повысить качество жизни.
Другой
Хотя сердце не является предметом повседневного беспокойства, предполагается связь между СМА и некоторыми сердечными заболеваниями.
Дети с СМА не отличаются от населения в целом по своему поведению; их когнитивное развитие может быть немного быстрее, а некоторые аспекты их интеллекта выше среднего. Несмотря на свою инвалидность, люди с СМА сообщают о высокой степени удовлетворения от жизни.
Паллиативная помощь при СМА стандартизирована в Заявлении о консенсусе по стандарту оказания помощи при спинальной мышечной атрофии, которое рекомендовано для принятия во всем мире.
Прогноз
При отсутствии фармакологического лечения состояние людей со СМА со временем ухудшается. В последнее время выживаемость увеличилась у пациентов с тяжелой формой СМА при активной и проактивной поддерживающей респираторной и нутритивной поддержке.
Если не лечить, большинство детей с диагнозом СМА типа 0 и 1 не достигают 4-летнего возраста, при этом основной причиной смерти являются повторяющиеся респираторные проблемы. При надлежащем уходе более легкие случаи СМА типа I (на которые приходится примерно 10% всех случаев СМА1) доживают до взрослого возраста. Долгосрочная выживаемость при СМА типа I недостаточно доказана; однако по состоянию на 2007 г. достижения в области респираторной поддержки, похоже, снизили смертность.
При нелеченой СМА типа II болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни меньше, чем у здорового населения. Часто случается смерть в возрасте до 20 лет, хотя многие люди с СМА доживают до того, чтобы стать родителями, бабушками и дедушками. СМА типа III имеет нормальную или почти нормальную продолжительность жизни при соблюдении стандартов медицинской помощи. Тип IV, СМА у взрослых обычно означает только нарушение подвижности и не влияет на продолжительность жизни.
Направления исследований
Поскольку основная генетическая причина SMA была идентифицирована в 1995 году, было предложено и исследовано несколько терапевтических подходов, которые в первую очередь сосредоточены на увеличении доступности белка SMN в двигательных нейронах. Основные направления исследований:
Замена гена SMN1
Генная терапия при СМА направлена на восстановление функции гена SMN1 путем вставки специально созданной нуклеотидной последовательности ( трансгена SMN1 ) в ядро клетки с использованием вирусного вектора . Этот подход был использован в первой одобренной генной терапии СМА, основанной на scAAV -9 лечении онасемногена abeparvovec.
Альтернативная модуляция сварки SMN2
Такой подход направлен на модификацию альтернативного сплайсинга из SMN2 гена , чтобы заставить его код для более высокого процента полноразмерного белка SMN. Иногда это также называют преобразованием гена, потому что он пытается функционально преобразовать ген SMN2 в ген SMN1 . Это терапевтический механизм одобренных препаратов нусинерсен и рисдиплам.
Бранаплам - еще один модулятор сплайсинга SMN2 , который достиг клинической стадии разработки.
Исторически это направление исследований исследовало и другие молекулы. RG3039, также известный как Quinazoline495, был патентованным производным хиназолина , разработанным Repligen и переданным Pfizer по лицензии в марте 2014 года, производство которого было прекращено вскоре после того, как были завершены только испытания фазы I. PTK-SMA1 - это запатентованный низкомолекулярный модулятор сплайсинга группы тетрациклинов, разработанный Paratek Pharmaceuticals и готовящийся к клинической разработке в 2010 году, чего, однако, так и не произошло. RG7800, разработанный Hoffmann-La Roche, представлял собой молекулу, похожую на рисдиплам, которая прошла фазу I тестирования, но была прекращена из-за токсичности для животных. Ранние исследования также включали ортованадат натрия и акларубицин .
Morpholino -типа антисмыслового олигонуклеотида, с одной и той же клеточной мишенью как nusinersen, остаются предметом исследований в лечении SMA и других заболеваний одного гена, в том числе в Университетском колледже Лондона и в Оксфордском университете .
Активация гена SMN2
Этот подход направлен на увеличение экспрессии (активности) гена SMN2 , тем самым увеличивая количество доступного полноразмерного белка SMN.
- Пероральный сальбутамол (альбутерол), популярное лекарство от астмы , показал терапевтический потенциал при СМА как in vitro, так и в трех небольших клинических испытаниях с участием пациентов со СМА 2 и 3 типа, помимо положительного воздействия на респираторную систему.
Несколько соединений первоначально показывали многообещающие, но не смогли продемонстрировать эффективность в клинических испытаниях. -Бутираты ( бутират натрия и фенилбутират натрия ) провели некоторое обещание в в пробирке исследованиях , но клинические испытания в симптоматических людях не подтвердили свою эффективность. Еще одно клиническое испытание на младенцах с предсимптоматическим типом 1–2 было завершено в 2015 г., но результаты не были опубликованы.
- Вальпроевая кислота (ВПК) использовалась при СМА на экспериментальной основе в 1990-х и 2000-х годах, поскольку исследования in vitro показали ее умеренную эффективность. Однако он не продемонстрировал эффективности в достижимых концентрациях при проведении крупных клинических испытаний. Также было высказано предположение, что он может быть эффективным в подгруппе людей с СМА, но его действие может подавляться транслоказой жирных кислот у других. Другие утверждают, что на самом деле это может усугубить симптомы СМА. В настоящее время он не используется из-за риска серьезных побочных эффектов, связанных с длительным использованием. Мета-анализ 2019 года показал, что VPA может предложить преимущества даже без повышения функциональной оценки.
- Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) было показано , эффективны в мышиных моделях и впоследствии коммерчески исследовал Novo Nordisk , Дания, но не продемонстрировал никакого влияния на людей с SMA в последующих клинических испытаниях.
Соединения, которые увеличивали активность SMN2 in vitro, но не дошли до клинической стадии, включают гормон роста , различные ингибиторы гистондеацетилазы , бензамид M344, гидроксамовые кислоты (CBHA, SBHA, энтиностат , панобиностат , трихостатин A , вориностат ), пролактин, а также природный полифенольные соединения, такие как ресвератрол и куркумин . Целекоксиб , активатор пути p38 , иногда используется людьми с СМА не по назначению на основании одного исследования на животных, но такое использование не подтверждено исследованиями на клинической стадии.
Стабилизация SMN
Стабилизация SMN направлена на стабилизацию белка SMNΔ7, короткоживущего дефектного белка, кодируемого геном SMN2 , чтобы он был способен поддерживать нервные клетки.
Никакие соединения не были переведены на клиническую стадию. Аминогликозиды показали способность увеличивать доступность белка SMN в двух исследованиях. Индопрофен оказался многообещающим in vitro .
Нейропротекция
Нейропротекторные препараты нацелены на обеспечение выживания мотонейронов даже при низком уровне белка SMN.
- Олезоксим был патентованным нейропротекторным соединением, разработанным французской компанией Trophos , позже приобретенным Hoffmann-La Roche , который показал стабилизирующий эффект в клинических испытаниях фазы II с участием людей со СМА 2 и 3 типа. Его разработка была прекращена в 2018 году ввиду конкуренция с nusinersen и худшие, чем ожидалось, данные открытого расширенного исследования.
Из клинически изученных соединений, которые не проявили эффективности, тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) имел определенные перспективы в открытом неконтролируемом клиническом исследовании, но не оказался эффективным в последующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Рилузол , препарат, который имеет умеренное клиническое преимущество при боковом амиотрофическом склерозе , был предложен для аналогичного тестирования при СМА; тем не менее, исследование 2008–2010 гг. при СМА 2 и 3 типов было прекращено досрочно из-за отсутствия удовлетворительных результатов. Другие соединения, которые обладали некоторым нейрозащитным действием в исследованиях in vitro, но никогда не переходили в исследования in vivo, включают β-лактамные антибиотики (например, цефтриаксон ) и фоллистатин .
Восстановление мышц
Этот подход направлен на противодействие эффекту SMA путем воздействия на мышечную ткань, а не на нейроны.
- Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) - активатор скелетных тропонинов , разработанный Cytokinetics в сотрудничестве с Astellas . Препарат направлен на увеличение мышечной реактивности, несмотря на снижение нейронной передачи сигналов. Молекула показала некоторый успех в клинических испытаниях фазы II у подростков и взрослых со СМА 2, 3 и 4 типа.
- Апитегромаб (SRK-015) представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует активацию миостатина , белка скелетных мышц , тем самым способствуя росту мышечной ткани. По состоянию на 2021 год эта молекула показала успех в качестве экспериментального дополнительного лечения у детей и взрослых пациентов, получавших нузинерсен.
Стволовые клетки
Хотя стволовые клетки никогда не являются частью какой-либо признанной терапии СМА, ряд частных компаний, обычно расположенных в странах со слабым регуляторным надзором, используют в своих интересах ажиотаж в СМИ и продают инъекции стволовых клеток в качестве «лекарства» от широкого спектра заболеваний. , в том числе SMA. Медицинский консенсус состоит в том, что такие процедуры не приносят клинической пользы, но при этом несут значительный риск, поэтому людям с СМА их не рекомендуется. В 2013–2014 гг. Небольшое количество детей с СМА1 в Италии получили по решению суда инъекции стволовых клеток после аферы «Выносливость» , но, как сообщалось, лечение не дало эффекта.
Реестры
Люди с СМА в Европейском Союзе могут участвовать в клинических исследованиях, введя свои данные в реестры, управляемые TREAT-NMD .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Парано Е., Павоне Л., Фальсаперла Р., Трифилетти Р., Ван С. (август 1996 г.). «Молекулярные основы фенотипической гетерогенности у братьев и сестер со спинальной мышечной атрофией». Анналы неврологии . 40 (2): 247–51. DOI : 10.1002 / ana.410400219 . PMID 8773609 . S2CID 42514712 .
- Ван Ч., Финкель Р.С., Бертини Э.С., Шрот М., Саймондс А., Вонг Б., Алоизиус А., Моррисон Л., Майн М., Кроуфорд ТО, Трела А. (август 2007 г.). «Заявление о консенсусе по стандарту лечения спинальной мышечной атрофии». Журнал детской неврологии . 22 (8): 1027–49. DOI : 10.1177 / 0883073807305788 . PMID 17761659 . S2CID 6478040 .
внешние ссылки
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |