Селегилин - Selegiline
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / С ə л ɛ dʒ ɪ л я п / sə- LEJ -i-Leen |
| Торговые наименования | Элдеприл, Джумекс, Зелапар, Эмсам, другие |
| Другие имена | L- депренил; ( R ) - (-) - N , α-Диметил- N -2-пропинилфенэтиламин; ( R ) - (-) - N- Метил- N -2-пропиниламфетамин; ( R ) - (-) - N -2-пропинилметамфетамин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a697046 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь , трансдермально ( пластырь ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 10% (перорально), 73% (пластырь) |
| Связывание с белками | 94% |
| Метаболизм | Кишечник и печень |
| Метаболиты | N -Desmethylselegiline, левамфетамин , levomethamphetamine |
| Ликвидация Период полураспада | 1,5–3,5 часа (перорально), 18–25 часов (трансдермально) |
| Экскреция | Моча |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.109.269 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 13 H 17 N |
| Молярная масса | 187,281 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Селегилин , также известный как L -депренил и продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Eldepryl и Emsam , представляет собой лекарство, которое используется для лечения болезни Паркинсона и большого депрессивного расстройства . Она представлена в виде капсулы или таблеток , взятая через рот для лечения болезни Паркинсона, и как патч применяется к коже для депрессии.
Селегилин действует как ингибитор моноаминоксидазы и увеличивает уровень нейромедиаторов моноаминов в головном мозге . При типичных клинических дозах , используемых для лечения болезни Паркинсона, Селегилин является селективным и необратимым ингибитором из моноаминоксидазы В (МАО-В), повышении уровня допамина в головном мозге. В больших дозах (более 20 мг / день) он теряет свою специфичность в отношении МАО-В, а также ингибирует МАО-А , что увеличивает уровни серотонина и норадреналина в головном мозге.
Медицинское использование
болезнь Паркинсона
В форме таблеток селегилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона . Чаще всего он используется в качестве дополнения к таким лекарствам, как леводопа ( L- ДОПА), хотя его использовали не по назначению в качестве монотерапии. Обоснованием добавления селегилина к леводопе является уменьшение необходимой дозы леводопы и, таким образом, уменьшение моторных осложнений терапии леводопой. Селегилин отсрочивает момент, когда становится необходимым лечение леводопой, от примерно 11 месяцев до примерно 18 месяцев после постановки диагноза. Есть некоторые свидетельства того, что селегилин действует как нейропротектор и снижает скорость прогрессирования заболевания, хотя это оспаривается.
Селегилин также использовался не по назначению в качестве паллиативного лечения деменции при болезни Альцгеймера .
Депрессия
Селегилин также доставляется через трансдермальный пластырь, используемый для лечения большого депрессивного расстройства . Введение трансдермального селегилина обходит метаболизм первого прохождения через печень. Это позволяет избежать ингибирования активности МАО-А в желудочно-кишечном тракте и печени, что приводит к увеличению количества пищевого тирамина в крови и возможным побочным эффектам, в то время как достаточное количество селегилина достигает мозга для антидепрессивного эффекта.
Количественный обзор, опубликованный в 2015 году, показал, что для объединенных результатов основных испытаний количество, необходимое для лечения (признак размера эффекта , поэтому меньшее число лучше) для пластыря для уменьшения симптомов составляло 11, а для ремиссии было равно 11. 9. Число, необходимое для нанесения вреда (обратное NNT, большее число здесь лучше) варьировалось от 387 для побочных эффектов сексуального характера до 7 для реакции в месте нанесения. Что касается вероятности получения помощи или вреда (ЛГГ), анализ показал, что пластырь с селегилином в 3,6 раза чаще приводит к ремиссии по сравнению с прекращением лечения из-за побочных эффектов; ЛГГ для ремиссии по сравнению с частотой бессонницы составил 2,1; ЛГГ для ремиссии по сравнению с прекращением лечения из-за бессонницы составил 32,7. ЛГГ для ремиссии по сравнению с бессонницей и сексуальной дисфункцией были очень низкими.
Особые группы населения
Для всех видов применения и всех форм селегилин относится к категории C при беременности: исследования на беременных лабораторных животных показали неблагоприятное воздействие на плод, но адекватных исследований на людях не проводилось.
Побочные эффекты
Побочные эффекты таблетированной формы в сочетании с леводопой включают, в порядке убывания частоты, тошноту , галлюцинации , спутанность сознания , депрессию , потерю равновесия , бессонницу , учащение непроизвольных движений, возбуждение , медленное или нерегулярное сердцебиение , бред , гипертензию , новое или усиление стенокардии и обморока . Большинство побочных эффектов связано с высокой передачей сигналов дофамина, и их можно облегчить, снизив дозу леводопы.
Основные побочные эффекты пластыря от депрессии включают реакции в месте нанесения , бессонницу , диарею и боль в горле . Пластырь селегилин несет в себе черный ящик с предупреждением о возможном повышенном риске суицида , особенно для молодых людей, как и все антидепрессанты с 2007 года.
Взаимодействия
Как оральная форма, так и пластырь содержат строгие предупреждения против сочетания селегилина с лекарствами, которые могут вызывать серотониновый синдром , такими как СИОЗС и декстрометорфан для лекарства от кашля . Селегилин в комбинации с опиоидным анальгетиком петидином не рекомендуется, так как это может привести к серьезным побочным эффектам. Некоторые другие синтетические опиоиды, такие как трамадол и метадон , а также различные триптаны противопоказаны из-за возможности развития серотонинового синдрома.
Противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин, увеличивают биодоступность селегилина в 10-20 раз. Высокие уровни могут привести к потере селективности МАО-В, а селегилин также может начать ингибировать МАО-А. Это увеличивает восприимчивость к побочным эффектам неселективных ИМАО , таким как индуцированный тирамином гипертонический криз и токсичность серотонина в сочетании с серотонинергическими препаратами.
Обе формы препарата содержат предупреждения о пищевых ограничениях во избежание гипертонического криза , которые связаны с ингибиторами МАО. Форма пластыря была создана частично для преодоления пищевых ограничений; клинические испытания показали, что это было успешным. Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения с апреля 2006 г. по октябрь 2010 г. из 29 141 контакта с препаратом было сделано только 13 самоотчетов о возможных гипертонических событиях или гипертонии, и ни один из них не сопровождался объективными клиническими данными. Самая низкая доза пластыря, 6 мг / 24 часа, не требует каких-либо диетических ограничений. Более высокие дозы пластыря и пероральных составов, будь то в сочетании с более старыми неселективными ИМАО или в сочетании с обратимым ингибитором МАО-А моклобемидом , требуют диеты с низким содержанием тирамина .
Фармакология
Фармакодинамика
Селегилин является селективным ингибитором МАО-В , необратимо подавляя его, связываясь с ним ковалентно . Он оказывает действие, блокируя распад дофамина, тем самым увеличивая его активность. Его возможные нейрозащитные свойства могут быть связаны с защитой близлежащих нейронов от свободных радикалов кислорода , которые высвобождаются активностью МАО-В. В более высоких дозах селегилин теряет свою селективность в отношении МАО-В и также ингибирует МАО-А .
Селегилин также ингибирует CYP2A6 и в результате может усиливать действие никотина . Селегилин также появляется для активации σ 1 рецепторов , имеющий относительно высокое сродство к этим рецепторам приблизительно 400 нМ.
Фармакокинетика.
Селегилин имеет пероральную биодоступность около 10%, которая увеличивается при приеме внутрь вместе с жирной пищей, поскольку молекула является жирорастворимой. Селегилин и его метаболиты широко связываются с белками плазмы (94%). Они преодолевают гематоэнцефалический барьер и попадают в головной мозг, где наиболее сконцентрированы в таламусе , базальных ганглиях , среднем мозге и поясной извилине .
Селегилин в основном метаболизируется в кишечнике и печени ; он и его метаболиты выводятся с мочой.
Буккальное введение селегилина приводит к 5-кратному повышению биодоступности, более воспроизводимой концентрации в крови и образованию меньшего количества метаболитов амфетамина, чем пероральная форма таблеток.
Метаболизм
Селегилин метаболизируется цитохромом Р450 к L -desmethylselegiline и levomethamphetamine . Десметилселегилин имеет некоторую активность против МАО-B, но намного меньшую, чем у селегилина. Считается, что в дальнейшем он метаболизируется CYP2C19 . Левометамфетамин (менее мощный из двух энантиомеров метамфетамина) превращается в левоамфетамин (менее мощный из двух энантиомеров амфетамина с точки зрения психологического воздействия).
Из-за наличия этих метаболитов люди, принимающие селегилин, могут дать положительный результат на «амфетамин» или «метамфетамин» при проверке на наркотики. Хотя метаболиты амфетамина могут способствовать способности селегилина подавлять обратный захват нейромедиаторов дофамина и норадреналина , они также связаны с ортостатической гипотензией и галлюцинациями . Метаболиты амфетамина гидроксилированы и в фазе II конъюгированы глюкуронилтрансферазой .
Новый ингибитор МАО-B против Паркинсона, разагилин , метаболизируется в 1 ( R ) -аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных характеристик.
Пластырь
После нанесения пластыря людям в среднем от 25% до 30% содержания селегилина системно доставляется в течение 24 часов. Трансдермальное дозирование приводит к значительно более высокому воздействию селегилина и более низкому воздействию всех метаболитов по сравнению с пероральным дозированием; это связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения формы таблеток и низким метаболизмом первого прохождения формы пластыря. Место применения не является существенным фактором в распределении препарата. У человека селегилин не накапливается в коже и не метаболизируется там.
Химия
Селегилин принадлежит к химическим семействам фенэтиламина и амфетамина . Он также известен как L -депренил, а также ( R ) - (-) - N , α-диметил- N - (2-пропинил) фенэтиламин или ( R ) - (-) - N- метил- N -2. -пропиниламфетамин. Соединение представляет собой производное от levomethamphetamine ( L -methamphetamine) с пропаргила группу , прикрепленную к азотному атому . Эта деталь заимствована из паргилина , более старого ингибитора МАО-В группы фенэтиламина. Селегилин является левовращающий энантиомер из рацемической смеси депренила .
Селегилин синтезируется путем алкилирования (-) - метамфетамина с использованием пропаргилбромида .
Другим клинически используемым ИМАО из класса амфетаминов является транилципромин .
История
После открытия, что лекарство от туберкулеза ипрониазид поднимает настроение людей, принимающих его, и последующего открытия, что эффект, вероятно, был вызван ингибированием МАО , многие люди и компании начали пытаться найти ингибиторы МАО для использования в качестве антидепрессантов. Селегилин был обнаружен Золтаном Эксери в венгерской фармацевтической компании Chinoin (входит в группу Sanofi с 1993 года), которую они назвали E-250. Chinoin получил патент на лекарство в 1962 году, и это соединение было впервые опубликовано в научной литературе на английском языке в 1965 году. Работа над биологией и воздействием E-250 на животных и людей проводилась группой под руководством Йожефа Кнолля из Университета Земмельвейса. который тоже был в Будапеште .
Депренил - это рацемическое соединение, представляющее собой смесь двух изомеров, называемых энантиомерами . Дальнейшая работа определила, что левовращающий энантиомер является более сильным ингибитором МАО, который был опубликован в 1967 году, и последующая работа была проведена с единственным энантиомером L -депренилом.
В 1971 году Кнолль показал, что селегилин избирательно ингибирует B-изоформу моноаминоксидазы (MAO-B), и предположил, что он вряд ли вызовет печально известный «сырный эффект» ( гипертонический криз, возникающий в результате употребления продуктов, содержащих тирамин ), который возникает при отсутствии селективные ингибиторы МАО. Несколько лет спустя два исследователя болезни Паркинсона из Вены, Питер Ридерер и Вальтер Биркмайер, поняли, что селегилин может быть полезен при болезни Паркинсона. Один из их коллег, профессор Мусса Б.Х. Юдим , посетил холм в Будапеште и взял у него селегилин в Вену. В 1975 году группа Биркмайера опубликовала первую статью о влиянии селегилина на болезнь Паркинсона.
В 1970-х годах было предположение, что он может быть полезен как средство против старения или афродизиак.
В 1987 году компания Somerset Pharmaceuticals в Нью-Джерси, которая приобрела права США на разработку селегилина, подала в FDA новую заявку на лекарство (NDA), чтобы продавать лекарство от болезни Паркинсона в США. В то время как NDA находилось на рассмотрении, Somerset была приобретена в рамках совместного предприятия двумя компаниями по производству дженериков, Mylan и Bolan Pharmaceuticals. Селегилин был одобрен FDA для лечения болезни Паркинсона в 1989 году.
В 1990-х Дж. Александр Бодкин из больницы Маклин , филиала Гарвардской медицинской школы , начал сотрудничество с Сомерсетом по разработке доставки селегилина через трансдермальный пластырь, чтобы избежать хорошо известных диетических ограничений ингибиторов МАО . Somerset получил одобрение FDA на продажу пластыря в 2006 году.
Общество и культура
В книге « E for Ecstasy» (книга, посвященная использованию уличного наркотика « экстази» в Великобритании) писатель, активист и защитник экстази Николас Сондерс выделил результаты испытаний, показывающие, что некоторые партии этого наркотика также содержали селегилин. Партии экстази, известные как «Клубника», содержали то, что Сондерс описал как «потенциально опасную комбинацию кетамина , эфедрина и селегилина», как и партия таблеток экстази «Сидящая утка».
Дэвид Пирс написал «Гедонистический императив» через шесть недель после начала приема селегилина.
В романе Грегга Гурвица « Из темноты» селегилин ( Эмсам ) и тирамин-содержащая пища использовались для убийства президента Соединенных Штатов.
Ветеринарное использование
В ветеринарии селегилин продается под торговой маркой Аниприл (производится Zoetis ). Он используется у собак для лечения когнитивной дисфункции у собак и, в более высоких дозах, гиперадренокортицизма (ПДГ) , зависимого от гипофиза . Когнитивная дисфункция собак - это форма деменции, имитирующая болезнь Альцгеймера у людей. У гериатрических собак, получавших селегилин, наблюдается улучшение режима сна, уменьшение недержания мочи и повышение уровня активности; большинство показывает улучшения к одному месяцу. Хотя он предназначен только для собак, селегилин использовался не по назначению для гериатрических кошек с когнитивной дисфункцией.
Эффективность селегилина при лечении гипофизарного гиперадренокортицизма оспаривается. Теоретически он работает за счет увеличения уровня дофамина, который подавляет высвобождение АКТГ , что в конечном итоге приводит к снижению уровня кортизола . Некоторые утверждают, что селегилин эффективен только при лечении ПДГ, вызванного поражениями в передней доле гипофиза (которые встречаются в большинстве случаев у собак). Самый большой признак улучшения - уменьшение вздутия живота .
Побочные эффекты у собак встречаются нечасто, но они включают рвоту, диарею, снижение слуха, слюноотделение , снижение веса и поведенческие изменения, такие как гиперактивность, вялость, дезориентация и повторяющиеся движения.
Селегилин не оказывает клинического воздействия на лошадей .
Исследовать
Селегилин мало изучен в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) как у детей / подростков, так и у взрослых. В небольшом рандомизированном исследовании селегилина для лечения СДВГ у детей было отмечено улучшение внимания, гиперактивности и способности к обучению / памяти, но не импульсивности. В другом небольшом рандомизированном контролируемом исследовании селегилина для лечения СДВГ у взрослых высокая доза препарата в течение 6 недель не была значительно эффективнее плацебо в улучшении симптомов.