Ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина - Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor

Ингибитор серотонин-норадреналин-допамин ( SNDRI ), также известный как ингибитор обратного захвата тройного ( TRI ), представляет собой тип лекарственного средства , которое действует как комбинированный ингибитор обратного захвата из моноаминов нейротрансмиттеров серотонина , норадреналина и дофамина . Это достигается путем одновременного ингибирования переносчика серотонина (SERT), переносчика норадреналина (NET) и переносчика дофамина (DAT), соответственно. Ингибирование обратного захвата этих нейромедиаторов увеличивает их внеклеточные концентрации и, следовательно, приводит к увеличению серотонинергической , адренергической и дофаминергической нейротрансмиссии .

SNDRI были разработаны как потенциальные антидепрессанты и средства лечения других заболеваний, таких как ожирение , кокаиновая зависимость , синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и хроническая боль . Они являются расширением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), при этом считается, что добавление дофаминергического действия имеет возможность усиления терапевтического эффекта. Однако повышенные побочные эффекты и потенциальная возможность злоупотребления являются потенциальной проблемой для этих агентов по сравнению с их аналогами SSRI и SNRI.

SNDRI похожи на неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), такие как фенелзин и транилципромин, в том, что они усиливают действие всех трех основных нейротрансмиттеров моноаминов. Они также похожи на высвобождающие серотонин-норэпинефрин-дофамин агенты (SNDRA), такие как МДМА («экстази») и α-этилтриптамин (αET), по той же причине, хотя они действуют через другой механизм и имеют разные физиологические и качественные эффекты.

Кокаин - это естественный SNDRI с быстрым началом и короткой продолжительностью (около двух часов), который широко используется как наркотик . Хотя их основными механизмами действия являются антагонисты рецепторов NMDA , кетамин и фенциклидин также являются SNDRI и также встречаются как наркотики злоупотребления.

Показания

Депрессия

Большое депрессивное расстройство (БДР) является основной причиной, поддерживающей необходимость в разработке SNDRI. По данным Всемирной организации здравоохранения , депрессия является ведущей причиной инвалидности и 4-м ведущим фактором глобального бремени болезней в 2000 году. К 2020 году депрессия, по прогнозам, выйдет на 2-е место в рейтинге DALY .

По оценкам, около 16% населения страдает большой депрессией, а еще 1% страдает биполярным расстройством один или несколько раз на протяжении жизни человека. Наличие общих симптомов этих расстройств в совокупности называется «депрессивным синдромом» и включает длительное депрессивное настроение , чувство вины, беспокойства и повторяющиеся мысли о смерти и самоубийстве. Также могут наблюдаться другие симптомы, включая плохую концентрацию внимания, нарушение ритмов сна ( бессонницу или гиперсомнию ) и сильную усталость. У отдельных пациентов наблюдаются разные подмножества симптомов, которые могут меняться в течение болезни, подчеркивая ее многогранный и неоднородный характер. Депрессия часто весьма сопутствующим с другими заболеваниями, например , сердечно - сосудистые заболевания ( инфаркт миокарда , инсульт ), сахарный диабет , рак , депрессивные склонны к курению, наркомании, расстройства пищевого поведения , ожирение, высокое кровяное давление, игромании и интернет - аддикции, и В среднем продолжительность жизни короче на 15–30 лет по сравнению с населением в целом.

Глубокая депрессия может поразить практически любой период жизни в зависимости от генетической предрасположенности и предрасположенности к развитию во взаимодействии с неблагоприятными жизненными событиями. Хотя это обычное явление у пожилых людей, за последнее столетие средний возраст первого эпизода упал до ~ 30 лет. Однако депрессивные состояния (с несколько разными характеристиками) теперь часто выявляются у подростков и даже у детей. Дифференциальная диагностика (и лечение) депрессии у молодых людей требует значительного внимания и опыта; например, очевидная депрессия у подростков может позже проявиться как продромальная фаза шизофрении .

Трудоспособность, семейные отношения, социальная интеграция и забота о себе серьезно нарушены.

Генетический вклад оценивается в 40-50%. Однако могут быть задействованы комбинации нескольких генетических факторов, поскольку дефект одного гена обычно не вызывает многогранных симптомов депрессии.

Фармакотерапия

Остается потребность в более эффективных антидепрессантах. Хотя две трети пациентов в конечном итоге реагируют на лечение антидепрессантами, одна треть пациентов отвечает на плацебо, и ремиссия часто бывает субмаксимальной ( остаточные симптомы). Помимо рецидива после лечения, депрессивные симптомы могут повторяться даже в ходе длительной терапии ( тахифилаксия ). Кроме того, все доступные в настоящее время антидепрессанты вызывают нежелательные побочные эффекты, и новые агенты должны избавляться от неприятных побочных эффектов антидепрессантов как первого, так и второго поколения.

Другим серьезным недостатком всех антидепрессантов является необходимость длительного приема до достижения максимальной терапевтической эффективности. Хотя у некоторых пациентов наблюдается частичный ответ в течение 1-2 недель, в целом необходимо учитывать задержку в 3-6 недель, прежде чем будет достигнута полная эффективность. В общем, такая задержка начала действия объясняется спектром долгосрочных адаптивных изменений. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, изменения каскадов внутриклеточной трансдукции и экспрессии генов , индукция нейрогенеза и модификации синаптической архитектуры и передачи сигналов.

Депрессия была связана с нарушением нейротрансмиссии в серотонинергическом (5-HT), норадреналин (NE) и дофаминергический (DA) путем, хотя большинство стратегий лечения фармакологического непосредственно улучшить только 5-HT и NE нейротрансмиссии. У некоторых пациентов с депрессией расстройства, связанные с DA, улучшаются при лечении антидепрессантами, предполагается, что это воздействует на серотонинергические или норадренергические цепи, которые затем влияют на функцию DA. Однако большинство антидепрессантов напрямую не усиливают нейротрансмиссию DA, что может способствовать возникновению остаточных симптомов, включая нарушение мотивации , концентрации и удовольствия .

Доклинические и клинические исследования показывают, что препараты, ингибирующие обратный захват всех трех из этих нейромедиаторов, могут вызывать более быстрое начало действия и большую эффективность, чем традиционные антидепрессанты.

DA может способствовать нейротрофическим процессам в гиппокампе взрослых , как это делают 5-HT и NA. Таким образом, возможно, что стимуляция множественных сигнальных путей, возникающая в результате повышения уровня всех трех моноаминов, может частично объяснять ускоренный и / или более сильный антидепрессивный ответ.

Между моноаминергическими нейронами существуют плотные связи. Дофаминергическая нейротрансмиссия регулирует активность 5-HT и NE в дорсальном ядре шва (DR) и голубом пятне (LC), соответственно. В свою очередь, вентральная тегментальная область (VTA) чувствительна к высвобождению 5-HT и NE.

В случае СИОЗС беспорядочные связи между переносчиками означают, что может быть более одного типа нейромедиатора, который следует рассматривать (например, 5-HT, DA, NE и т. Д.) Как опосредующих терапевтическое действие данного лекарства. MAT способны транспортировать моноамины, отличные от их «естественного» нейромедиатора. Было рекомендовано рассмотреть роль переносчиков органических катионов (OCT) и переносчиков моноаминов плазматической мембраны (PMAT).

Чтобы изучить роль переносчиков моноаминов в моделях депрессии, DAT, NET и SERT с нокаутом (KO) мышей и однопометников дикого типа изучали в тесте принудительного плавания (FST), тесте подвешивания за хвост и потреблении сахарозы. Эффекты DAT KO на животных моделях депрессии больше, чем эффекты, производимые NET или SERT KO, и вряд ли могут быть просто результатом смешанных эффектов опорно-двигательной гиперактивности; таким образом, эти данные подтверждают переоценку роли, которую экспрессия DAT может играть при депрессии, и потенциальных антидепрессивных эффектов блокады DAT.

Предполагалось, что СИОЗС обладают высокой избирательностью при связывании со своими молекулярными мишенями. Однако это может быть чрезмерным упрощением или, по крайней мере, противоречивым мнением о том, что сложные психические (и неврологические ) заболевания легко решаются такой монотерапией . Хотя можно сделать вывод, что дисфункция цепей 5-HT, вероятно, является частью проблемы, это только один из многих таких нейротрансмиттеров, на передачу сигналов которых могут влиять соответственно разработанные лекарства, пытающиеся изменить течение болезненного состояния.

Наиболее распространенные расстройства ЦНС имеют высокую полигенную природу; то есть они контролируются сложными взаимодействиями между многочисленными генными продуктами. Как таковые, эти условия не проявляют основание единственного генного дефекта, которое так привлекательно для разработки высокоспецифичных лекарств, в значительной степени свободных от серьезных нежелательных побочных эффектов (« волшебная пуля »). Во-вторых, точная природа взаимодействий, которые происходят между многочисленными генными продуктами, обычно участвующими в нарушениях ЦНС, остаются неуловимыми, а биологические механизмы, лежащие в основе психических заболеваний, плохо изучены.

Клозапин является примером лекарственного средства , используемого при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как шизофрения, которая имеет более высокую эффективность именно из - за своего широкого спектра действия способа действия . Аналогичным образом, в химиотерапевтических средствах против рака было признано, что лекарственные средства, активные в отношении более чем одной мишени, имеют более высокую вероятность быть эффективными.

Кроме того, широко распространено мнение, что неселективные ИМАО и ИОЗСН TCA обладают более высокой эффективностью, чем СИОЗС, обычно выбираемые в качестве средств первой линии для лечения БДР и связанных с ними расстройств. Причина этого заключается в том, что СИОЗС более безопасны, чем неселективные ИМАО и ТЦА. Это связано как с меньшей смертностью в случае передозировки, так и с меньшим риском с точки зрения диетических ограничений (в случае неселективных ИМАО), гепатотоксичности (ИМАО) или кардиотоксичности (ТЦА).

Приложения, отличные от депрессии

Список SNDRI

Утвержденные фармацевтические препараты

Сибутрамин (Меридия) представляет собой анорексию отмены, которая представляет собой SNDRI in vitro со значениями 298 нМ при SERT, 5451 при NET, 943 нМ при DAT. Однако он, по-видимому, действует как пролекарство in vivo по отношению к метаболитам , которые значительно более эффективны и обладают различными соотношениями ингибирования обратного захвата моноамина по сравнению, и, соответственно, сибутрамин ведет себя противоположно как SNRI (73% и 54% для обратного захвата норадреналина и серотонина). ингибирование, соответственно) у добровольцев с очень слабым и, вероятно, несущественным ингибированием обратного захвата дофамина (16%). [1]

Венлафаксин (эффексор) иногда называют SNDRI, но он крайне несбалансирован со значениями 82 нМ для SERT, 2480 нМ для NET и 7647 нМ для DAT с соотношением 1:30:93. В высоких дозах он может слабо подавлять обратный захват дофамина.

Совпадение

Проходят клинические испытания

Неудачные клинические испытания

Дизайнерские наркотики

Исследовательские соединения (нет данных о приеме людьми)

Травы

Токсикологический

Токсикологический скрининг важен для обеспечения безопасности молекул лекарства. В связи с этим, р м -дите хлор фенил аналог из венлафаксина был исключен из дальнейшего развития после того, как его потенциал мутагенности была поставлена под вопрос . Однако мутагенность этого соединения пока сомнительна. От него отказались по другим причинам, вероятно, связанным со скоростью, с которой он мог быть выпущен на рынок по сравнению с более разработанным составным венлафаксином . Совсем недавно, канцерогенность из PRC200-SS был также сообщалось .

(+) - CPCA (« нокаин ») представляет собой стереоизомер 3 R , 4 S пиперидина (на основе фенилтропана ) RTI-31 . Это не вызывает привыкания, хотя это может быть связано с тем, что это NDRI , а не SNDRI. Β-нафтильный аналог «нокаина» представляет собой SNDRI, хотя и в случае энантиомеров SS и RR . Рассмотрим пиперидиновые аналоги брасофенсина и тезофенсина . Они были подготовлены NeuroSearch (в Дании ) химиками Питером Молдтом (2002) и Франком Вятеном (2004–2009). Необходимо рассмотреть четыре отдельных изомера ( SS , RR , S / R и R / S ). Это связано с тем, что существует два хиральных углеродных центра асимметрии (означает 2 в степени n изомеров для рассмотрения, где n - количество хиральных углеродных атомов). Следовательно, они представляют собой диастерео (изо) мерную пару рацемеров. В случае рацемической пары диастереомеров все еще остается вопрос о син ( цис ) или анти ( транс ). В случае фенилтропанов, хотя имеется четыре хиральных атома углерода, необходимо рассмотреть только восемь возможных изомеров. Это основано на том факте, что соединение является бициклическим и поэтому не соответствует приведенному выше уравнению.

Сложно объяснить, какие изомеры желательны. Например, хотя Алан П. Козиковски показал, что нокаин R / S вызывает меньшее привыкание, чем нокаин SS , исследования различных замещенных фенилтропанов, проведенные F. Ivy Carroll et al. выявили, что изомеры ββ с меньшей вероятностью вызывают судороги , тремор и смерть, чем соответствующие транс- изомеры (более конкретно, имеется в виду изомеры 1 R , 2 R , 3 S ). Хотя все же следует признать, что RTI-55 вызывал смерть при дозировке 100 мг / кг, его терапевтический индекс безопасности все же намного лучше, чем у соответствующих транс- изомеров, поскольку это более сильнодействующее соединение.

При обсуждении кокаина и родственных ему соединений, таких как амфетамины, становится ясно, что эти психостимуляторы вызывают повышение артериального давления, снижение аппетита (и, следовательно, потерю веса ), повышение двигательной активности (LMA) и т. Д. В Соединенных Штатах передозировка кокаина является одной из ведущих причины госпитализаций в неотложную помощь каждый год из-за передозировки наркотиками. Люди подвержены повышенному риску сердечного приступа и инсульта, а также имеют ряд психиатрических симптомов, включая тревогу, паранойю и т. Д. При удалении тропанового моста 2C и переходе от RTI-31 к более простым SS и RS Nocaine было замечено, что эти соединения все еще обладали активностью как NDRI, но не являлись мощными психостимуляторами. Следовательно, это можно рассматривать как стратегию повышения безопасности соединений, а также было бы предпочтительнее использовать у пациентов, которые не стремятся к снижению веса.

В свете вышеприведенного абзаца, еще один способ снизить психомоторные стимуляторы и вызвать привыкание у фенилтропановых стимуляторов - это выбрать тот, который является относительно серотонинергическим. Эта стратегия была успешно применена в РТИ-112 .

Еще одна важная вещь, о которой следует упомянуть, - это риск серотонинового синдрома при включении элемента ингибирования транспортера 5-HT в соединение, которое уже полностью активно как NDRI (или наоборот). Причины серотонинового синдрома сложны и до конца не изучены.

Зависимость

Наркомания можно рассматривать как заболевание системы вознаграждения мозга. Эта система, тесно связанная с системой эмоционального возбуждения, расположена преимущественно в лимбических структурах мозга. Его существование было доказано демонстрацией «центров удовольствия», которые были обнаружены как место, из которого легко вызывается электрическая самостимуляция . Основным нейротрансмиттером, участвующим в вознаграждении, является дофамин , но также могут участвовать другие моноамины и ацетилхолин . Анатомическим ядром системы вознаграждения являются дофаминергические нейроны вентральной покрышки, которые проецируются на прилежащее ядро , миндалину , префронтальную кору и другие структуры переднего мозга.

Существует несколько групп веществ, которые активируют систему вознаграждения и могут вызывать зависимость, которая у людей является хроническим, рецидивирующим заболеванием, характеризующимся абсолютным преобладанием поведения, связанного с поиском наркотиков.

Согласно различным исследованиям, относительная вероятность самостоятельного введения грызунами и нечеловеческими приматами различных психостимуляторов, модулирующих моноаминергическую нейротрансмиссию, снижается по мере того, как дофаминергические соединения становятся более серотонинергическими.

Вышеуказанное открытие было обнаружено для амфетамина и некоторых его замененных аналогов, включая PAL-287 и т. Д.

RTI-112 является еще одним хорошим примером того, что соединение становится менее вероятным для самостоятельного введения испытуемым в случае дофаминергического соединения, которое также имеет заметное сродство к переносчику серотонина.

Все сравнивали WIN 35428 , RTI-31 , RTI-51 и RTI-55 , и было обнаружено, что существует отрицательная корреляция между размером атома галогена и скоростью самовведения (при перемещении по серии). Частично это объяснялось скоростью возникновения, хотя повышение активности соединений в отношении переносчика серотонина также сыграло свою роль.

Дополнительное доказательство того, что 5-HT ослабляет усиливающее действие дофаминергических препаратов, получено при совместном применении психостимуляторов с СИОЗС, а также было показано, что комбинация фен / фен имеет ограниченный потенциал злоупотребления по сравнению с приемом только фентермина.

NET-блокада вряд ли будет играть важную роль в опосредовании аддиктивного поведения. Этот вывод основан на предположении, что дезипрамин не вводится самостоятельно, а также на том факте, что атомоксетин NRI не оказывает подкрепляющего действия. Тем не менее, было показано, что он способствует дофаминергической нейротрансмиссии в определенных областях мозга, таких как ядро ПФК .

Отношение к кокаину

Кокаин - это SNDRI короткого действия, который также оказывает вспомогательное фармакологическое действие на другие рецепторы. Кокаин является относительно «сбалансированным» ингибитором, хотя облегчение дофаминергической нейротрансмиссии связано с усиливающими и вызывающими привыкание эффектами. Кроме того, кокаин имеет серьезные ограничения с точки зрения его кардиотоксичности из-за его местной анестезирующей активности. Из-за этого тысячи потребителей кокаина ежегодно попадают в отделения неотложной помощи в США; таким образом, разработка более безопасных лекарств, заменяющих злоупотребление кокаином, потенциально может иметь значительные преимущества для общественного здравоохранения.

Многие из разрабатываемых в настоящее время SNDRI имеют различную степень сходства с кокаином с точки зрения их химической структуры . Были предположения о том, будут ли новые SNDRI иметь потенциал злоупотребления, как это делает кокаин. Тем не менее, для фармакотерапевтического лечения кокаиновой зависимости полезно, если заменяющий препарат оказывает хотя бы слабое усиление, поскольку это может способствовать удержанию наркоманов в программах лечения:

... ограниченные усиливающие свойства в контексте программ лечения могут быть полезными, способствуя улучшению соблюдения пациентом режима лечения и повышению эффективности лечения.

Однако не все SNDRI надежно вводятся животными самостоятельно. Примеры включают:

  • Самостоятельное управление PRC200-SS не достоверно.
  • RTI-112 не вводился самостоятельно, поскольку при низких дозах соединение предпочтительно занимает SERT, а не DAT.
  • Tesofensine также достоверно не самоуправляемый на человек стимулирующих наркоманов .
  • Nocaine аналог JZAD-IV-22 только частично заменен на кокаин в животных, но не произвел ни один из активации психомоторного кокаина, что является признаком маркером стимулирующей наркомании.

Законность

Кокаин - это контролируемый наркотик (Класс A в Великобритании; Список II в США); он не был полностью объявлен вне закона в большинстве стран, поскольку, несмотря на наличие некоторого «потенциала злоупотребления», признается, что он имеет медицинское применение.

Бразофенсин был произведен в Великобритании как «класс А» в соответствии с законом о злоупотреблении наркотиками (MDA). В полусинтетической методике изготовления BF в качестве исходного материала используется кокаин.

Нафирон впервые появился в 2006 году как один из довольно большого числа аналогов пировалерона, разработанных известным химиком- медиком П. Мельцером и соавт. Когда в Соединенном Королевстве были запрещены дизайнерские препараты мефедрон и метилон , продавцам этих химикатов потребовалось найти подходящую замену. Мефедрон и метилон влияют на те же химические вещества в мозге, что и SNDRI, хотя считается, что они действуют как высвобождающие моноамины, а не через механизм активности ингибитора обратного захвата. Спустя некоторое время были запрещены мефедрон и метилон (которые стали довольно популярными к тому времени, когда они были запрещены), нафирон появился под торговым названием NRG-1. NRG-1 был незамедлительно запрещен, хотя неизвестно, привело ли его использование к госпитализации или смертельному исходу.

Роль моноаминовых нейромедиаторов

Гипотеза моноаминов

Исходная гипотеза моноаминов постулирует, что депрессия вызвана дефицитом или дисбалансом нейромедиаторов моноаминов (5-HT, NE и DA). Это было центральной темой исследований депрессии примерно последние 50 лет; с тех пор он превратился в представление о том, что депрессия возникает из-за изменений в нейронах-мишенях (в частности, дендритах) в моноаминовых путях.

Когда в 1953 году резерпин ( алкалоид, применяемый для лечения гипертонии и психозов ) был впервые представлен на Западе из Индии , было неожиданно показано, что это лекарство вызывает симптомы, похожие на депрессию. Дальнейшие испытания показали, что резерпин вызывает снижение концентрации моноаминов в головном мозге. Эффект резерпина на концентрации моноаминов является результатом блокады везикулярного переносчика моноаминов , что приводит к их усиленному катаболизму моноаминоксидазой. Однако не всех убедили утверждения о том, что резерпин является депрессогенным, некоторые авторы ( в частности, Дэвид Хили ) даже утверждали, что это антидепрессант.

Было показано, что тетрабеназин , аналог резерпина, который также истощает запасы катехоламинов, и, в меньшей степени, 5-HT, вызывает депрессию у многих пациентов.

Ипрониазид , ингибитор МАО, был отмечен для повышения настроения у пациентов с депрессией в начале 1950-х годов, а вскоре после этого было показано, что он приводит к увеличению NA и 5-HT.

Hertting et al. продемонстрировали, что первый TCA, имипрамин, ингибирует клеточный захват NA в периферических тканях. Более того, было продемонстрировано, что оба антидепрессанта предотвращают седативный эффект, вызванный резерпином. Аналогичным образом было показано , что введение ДОФА лабораторным животным отменяет седативный эффект, вызванный резерпином; находка воспроизведена на людях. Амфетамин, который высвобождает NA из пузырьков и предотвращает повторное поглощение, также использовался в то время для лечения депрессии с переменным успехом.

В 1965 году Шильдкраут сформулировал катехоламиновую теорию депрессии. Впоследствии эта статья стала самой цитируемой в Американском журнале психиатрии . Теория утверждала, что «некоторые, если не все, депрессии связаны с абсолютным или относительным дефицитом катехоламинов, в частности норадреналина (НА), в функционально важных участках адренергических рецепторов в головном мозге. Однако приподнятость может быть связана с избытком катехоламинов. такие амины ».

Вскоре после того, как гипотеза о катехоламинах Шильдкраута была опубликована, Коппен предположил, что 5-HT, а не NA, был более важным нейротрансмиттером при депрессии. Это было основано на доказательствах, аналогичных тем, которые привели к теории NA, поскольку резерпин, имипрамин и ипрониазид влияют на систему 5-HT в дополнение к норадренергической системе. Это также было подтверждено работой, демонстрирующей, что если уровни катехоламинов были снижены до 20%, но передача 5-HT нейропередачи оставалась неизменной, у животных не было седативного эффекта. Наряду с этим, основным наблюдением, продвигающим теорию 5-HT, было то, что введение MAOI в сочетании с триптофаном (предшественником 5-HT) повышало настроение у контрольных пациентов и усиливало антидепрессивный эффект MAOI. В отличие от этого, комбинация MAOI с DOPA не дала терапевтического эффекта.

Введение атома хлора в имипрамин приводит к получению кломипрамина , препарата, который намного более селективен к SERT, чем исходное соединение.

Кломипрамин был предшественником более новых СИОЗС. Фактически, было время до появления СИОЗС, когда рассматривались селективные NRI (например, талопрам и мелитрацен ). Фактически, также считается, что селективный NRI- низоксетин был открыт до изобретения флуоксетина . Однако селективные NRI не продвигались так же, как SSRI, возможно, из-за повышенного риска самоубийства. Это было объяснено на основании возбуждающего эффекта, который оказывают эти агенты. Более того, у NRI есть дополнительный неблагоприятный риск гипертонии, который не наблюдается у SSRI. Тем не менее, NRI все еще находят применение.

Дальнейшая поддержка гипотезы моноаминов пришла из исследований истощения моноаминов:

  • Альфа-метил- р -тирозин ( АМРТ ) является тирозин гидроксилазы фермент , ингибитор , который служит для синтеза ингибируют катехоламинов. AMPT привел к возобновлению депрессивных симптомов у пациентов, у которых улучшился ингибитор обратного захвата NE (NRI) дезипрамин, но не флуоксетин SSRI. Изменения настроения, вызванные AMPT, могут быть опосредованы снижением уровня норадреналина, в то время как изменения избирательного внимания и мотивации могут быть опосредованы дофамином.
  • Истощение рациона предшественников DA фенилаланина и тирозина не приводит к рецидиву у пациентов, ранее находившихся в депрессии, от приема лекарств.
  • Введение фенклонина ( пара- хлорфенилаланина) может вызвать истощение 5-HT. Механизм действия заключается в ингибировании триптофангидроксилазы . В 1970-х годах введение парахлорфенилаланина вызывало рецидив депрессивных симптомов у пролеченных пациентов, но он считается слишком токсичным для использования сегодня.
  • Хотя истощение триптофана - фактора, ограничивающего скорость синтеза серотонина - не влияет на настроение здоровых добровольцев и нелеченных пациентов с депрессией, оно вызывает быстрый рецидив депрессивных симптомов примерно у 50% пациентов с ремиссией, которые находятся или имеют недавно лечился серотонин-селективными антидепрессантами.

Дофаминергический

По-видимому, существует ряд симптомов, которые в настоящее время неадекватно устраняются серотонинергическими антидепрессантами - потеря удовольствия (ангедония), снижение мотивации, потеря интереса, утомляемость и потеря энергии, моторная отсталость, апатия и гиперсомния. Можно ожидать, что добавление продопаминергического компонента в терапию на основе серотонина устранит некоторые из этих недостатков.

Несколько линий доказательств предполагают, что ослабленная функция дофаминергической системы может играть важную роль при депрессии:

  • Расстройства настроения широко распространены при патологиях, характеризующихся дефицитом центральной передачи ДА, таких как болезнь Паркинсона (БП). Распространенность депрессии может достигать 50% людей, страдающих БП.
  • Пациенты, принимающие сильные дофаминергические антагонисты, такие как те, которые используются для лечения психозов, с большей вероятностью, чем население в целом, будут страдать от симптомов депрессии.
  • Данные клинических исследований показали, что агонисты DA, такие как бромокриптин , прамипексол и ропинирол , проявляют антидепрессивные свойства.
  • Аминептин , производное TCA, которое преимущественно ингибирует повторный захват DA и обладает минимальной норадренергической и серотонинергической активностью, также обладает антидепрессивной активностью. Ряд исследований показал, что аминептин обладает такой же эффективностью, что и ТЦА, ИМАО и СИОЗС. Однако аминептин больше не доступен для лечения депрессии из-за сообщений о возможности злоупотребления.
  • В-подтип селективный ИМАО селегилин (препарат разработан для лечения PD) уже был одобрен для лечения депрессии в виде трансдермального пластыря ( Emsam ). По какой-то причине было много сообщений о пользователях, принимавших этот препарат вместе с β- фенэтиламином .
  • Прием психостимуляторов для облегчения депрессии - хорошо зарекомендовавшая себя стратегия, хотя в клинических условиях использование таких препаратов обычно запрещено из-за их сильной склонности к зависимости.
  • Когда потребители отказываются от злоупотребления психостимулирующими препаратами (в частности, амфетамином), они испытывают симптомы депрессии. Вероятно, это связано с тем, что мозг переходит в гиподопаминергическое состояние, хотя норадреналин также может иметь значение.

Чтобы эти препараты были подкрепляющими, они должны блокировать более 50% DAT в течение относительно короткого периода времени (<15 минут после введения) и быстро очищать мозг, чтобы обеспечить быстрое повторное введение.

Помимо настроения, они также могут улучшить когнитивные способности, хотя это еще предстоит продемонстрировать на людях.

Скорость выведения риталина из организма выше, чем у обычного амфетамина.

Норадренергический

Снижение уровней NA, предложенное Schildkraut, предполагает компенсаторную активацию β-адренорецепторов. Несмотря на противоречивые данные, подтверждающие это, более последовательные доказательства демонстрируют, что длительное лечение антидепрессантами и электросудорожная терапия (ЭСТ) снижают плотность β-адренорецепторов в переднем мозге крыс. Это привело к теории, что подавление β-адренорецепторов необходимо для клинической антидепрессивной эффективности. Однако некоторые из недавно разработанных антидепрессантов не изменяют и даже не увеличивают плотность β-адренорецепторов.

Другой адренорецептор, участвующий в депрессии, - это пресинаптический α 2 -адренорецептор. Хроническое лечение дезипрамином у крыс снижало чувствительность α 2 -адренорецепторов, это открытие подтверждается тем фактом, что введение клонидина вызывало значительное повышение уровня гормона роста (косвенный показатель активности α 2 -адренорецепторов), хотя исследования тромбоцитов оказались противоречивыми. Постулируется, что эта сверхчувствительность α 2 -адренорецептора снижает активность NA голубого пятна (главное место проекции NA в центральной нервной системе, ЦНС), ведущую к депрессии.

Помимо увеличения высвобождения NA, антагонизм α 2 -адренорецепторов также увеличивает серотонинергическую нейротрансмиссию из-за блокады α 2 -адренорецепторов, присутствующих на нервных окончаниях 5-HT.

Серотонинергический

5-гидрокситриптамин (5-HT или серотонин) - важная сигнальная молекула между клетками, обнаруженная во всех типах животных. У млекопитающих значительные концентрации 5-HT присутствуют в центральной и периферической нервной системе, желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой системе. 5-HT способен оказывать широкий спектр биологических эффектов за счет взаимодействия со специфическими мембраносвязанными рецепторами, и по крайней мере 13 различных подтипов рецепторов 5-HT были клонированы и охарактеризованы. За исключением подтипа рецептора 5-НТ 3 , который представляет собой управляемый трансмиттером ионный канал, рецепторы 5-НТ являются членами суперсемейства 7-трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком. У людей серотонинергическая система участвует в различных физиологических процессах, таких как циклы сна и бодрствования, поддержание настроения, контроль потребления пищи и регуляция артериального давления. В соответствии с этим препараты, воздействующие на 5-HT-содержащие клетки или 5-HT рецепторы, являются эффективными средствами лечения многих показаний, включая депрессию, тревогу, ожирение, тошноту и мигрень.

Поскольку серотонин и связанный с ним гормон мелатонин участвуют в улучшении сна, они уравновешивают стимулирующее бодрствование действие повышенной катехоламинергической нейротрансмиссии. Это объясняется летаргическим ощущением, которое могут вырабатывать некоторые СИОЗС, хотя ТЦА и нейролептики также могут вызывать летаргию, хотя и через другие механизмы.

Подавление аппетита связано с активацией рецептора 5-HT 2C, как, например, недавно сообщалось для PAL-287.

Активация рецептора 5-HT 2C была описана как «паникоген» пользователями лигандов для этого рецептора (например, mCPP ). Известно, что антагонизм рецептора 5-HT 2C увеличивает дофаминергический выброс. Хотя СИОЗС с действием антагонистов 5-HT 2C были рекомендованы для лечения депрессии, агонисты рецепторов 5-HT 2C были предложены для лечения кокаиновой зависимости, так как это будет противодействовать привыканию. Тем не менее, известно, что 5-HT 2C быстро подавляется при повторном введении агонистического агента и фактически вызывает антагонизм.

Лекарства типа азапирона (например, буспирон ), которые действуют как агонисты и частичные агонисты рецептора 5-HT 1A , были разработаны как анксиолитические агенты, которые не связаны с зависимостью и профилем побочных эффектов бензодиазепинов. Аналогичным образом считается, что нейрогенез гиппокампа, продуцируемый различными типами антидепрессантов, опосредуется рецепторами 5-HT 1A . Системное введение агониста 5-HT 1A также индуцирует высвобождение гормона роста и адренокортикотропного гормона (АКТГ) посредством действия в гипоталамусе .

Текущие антидепрессанты

Большинство антидепрессантов, представленных сегодня на рынке, нацелены на моноаминергическую систему.

СИОЗС

Наиболее часто назначаемым классом антидепрессантов в США сегодня являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты ингибируют поглощение нейротрансмиттера 5-HT, блокируя SERT, тем самым увеличивая его синаптическую концентрацию, и показали свою эффективность при лечении депрессии, однако сексуальная дисфункция и увеличение веса являются двумя очень распространенными побочными эффектами, которые приводят к прекращение лечения.

Хотя многие пациенты получают пользу от СИОЗС, по оценкам, примерно 50% депрессивных людей не реагируют на эти препараты адекватно. Даже у лиц, отправляющих деньги, после отмены препарата часто наблюдается рецидив. Основное ограничение СИОЗС касается задержки их действия. Похоже, что клиническая эффективность СИОЗС становится очевидной только через несколько недель.

СИОЗС можно комбинировать с множеством других препаратов, включая бупропион , α 2 -адренергические антагонисты (например, йохимбин), а также некоторые атипичные нейролептики. Утверждается, что усиливающие агенты действуют синергетически с SSRI, хотя они явно менее ценны, чем прием одного соединения, которое содержит все необходимые фармакофорные элементы, по сравнению с потреблением смеси различных соединений. Не совсем известно, какова причина этого, хотя легкость дозирования, вероятно, будет значительным фактором. Кроме того, отдельные соединения с большей вероятностью будут одобрены FDA, чем препараты, содержащие более одного фармацевтического ингредиента (политерапия).

Ряд SRI находился в стадии разработки, которые имели вспомогательные взаимодействия с другими рецепторами. Особенно примечательными были агенты, ведущие себя как совместные СИОЗС с дополнительной антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-HT 1A . Рецепторы 5-HT 1A расположены как пресинаптически, так и постсинаптически. Считается, что именно пресинаптические рецепторы действуют как ауторецепторы (см. Исследования, проведенные с пиндололом ). Было показано, что эти агенты вызывают более сильное увеличение% повышения внеклеточного 5-HT по сравнению с исходным уровнем, чем это было в случае СИОЗС, измеренное с помощью микродиализа in vivo.

NRIs

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI), такие как ребоксетин, предотвращают обратный захват норадреналина, обеспечивая другой механизм действия для лечения депрессии. Однако ребоксетин не более эффективен при лечении депрессии, чем СИОЗС. Кроме того, атомоксетин нашел применение при лечении СДВГ в качестве альтернативы риталину, не вызывающей привыкания . Химическая структура атомоксетина тесно связана со структурой флуоксетина (СИОЗС), а также дулоксетина (СИОЗСН).

NDRI

Бупропион - это обычно назначаемый антидепрессант, который действует как ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (NDRI). Он предотвращает обратный захват NA и DA (слабо), блокируя соответствующие транспортеры, что приводит к усилению норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Этот препарат не вызывает сексуальной дисфункции или увеличения веса, как СИОЗС, но чаще вызывает тошноту. Метилфенидат - гораздо более надежный пример NDRI (действие, которое он отображает на DAT, обычно получает предпочтение). Метилфенидат используется при лечении СДВГ , о его применении при лечении депрессии не сообщалось, предполагается, что он обладает психомоторными активирующими эффектами и действует как положительное подкрепление . Имеются также сообщения об использовании метилфенидата для лечения зависимости от психостимуляторов, в частности от кокаиновой зависимости, поскольку считается, что вызывающее привыкание действие этого препарата опосредуется нейротрансмиттером дофамина.

ИОНИИ

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), такие как венлафаксин (Эффексор), его активный метаболит десвенлафаксин (Пристик) и дулоксетин (Цимбалта), предотвращают обратный захват серотонина и норадреналина, однако их эффективность, по-видимому, лишь незначительно превышает эффективность СИОЗС.

Сибутрамин - это средство для подавления аппетита на основе ИОЗСН, используемое при лечении ожирения . Это было исследовано при лечении депрессии, но оказалось неэффективным.

И сибутрамин, и венлафаксин основаны на фенэтиламине . В высоких дозах и венлафаксин, и сибутрамин начнут вызывать дофаминергические эффекты. Подавление обратного захвата DA маловероятно при клинически одобренных дозах.

MAOI

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были первыми введенными антидепрессантами. Они были открыты исключительно благодаря интуиции. Ипрониазид (первый ИМАО) первоначально был разработан как противотуберкулезное средство, но затем неожиданно было обнаружено, что он проявляет антидепрессивную активность.

Изониазид также проявлял активность как антидепрессант, хотя это не ИМАО. Это заставило некоторых людей задаться вопросом, является ли это каким-либо свойством гидразина, которое отвечает за опосредование антидепрессивного эффекта, даже до того, что заявили, что активность MAOI может быть вторичным побочным эффектом. Однако с открытием транилципромина (первого негидразинового MAOI) было показано, что MAOI, как полагают, лежит в основе антидепрессивной биологической активности этих агентов. Этриптамин - еще один пример введенного негидразинового ИМАО.

ИМАО действуют путем ингибирования ферментов моноаминоксидазы, которые, как следует из названия, расщепляют нейромедиаторы моноаминов. Это приводит к увеличению концентрации большинства нейромедиаторов моноаминов в мозге человека, серотонина, норадреналина, дофамина и мелатонина. Тот факт, что они более эффективны, чем антидепрессанты нового поколения, заставляет ученых разрабатывать новые антидепрессанты, нацеленные на больший спектр нейротрансмиттеров. Проблема с ИМАО заключается в том, что они имеют множество потенциально опасных побочных эффектов, таких как гипотензия, и существует риск взаимодействия с пищей и лекарствами, который может привести к потенциально смертельному серотониновому синдрому или гипертоническому кризу. Хотя селективные ИМАО могут снизить, если не устранить эти риски, их эффективность, как правило, ниже.

ИМАО могут предпочтительно лечить резистентную к ТЦА депрессию, особенно у пациентов с такими особенностями, как утомляемость, подавление воли, двигательная отсталость и гиперсомния. Это может быть функцией способности MAOI повышать синаптические уровни DA в дополнение к 5-HT и NE. ИМАО также, по-видимому, эффективны при лечении усталости, связанной с фибромиалгией (ФМ) или синдромом хронической усталости (СХУ).

Хотя значительное количество MAOI было одобрено в 1960-х годах, многие из них были сняты с рынка так же быстро, как и появились. Причина в том, что они были гепатотоксичными и могли вызвать желтуху .

TCAs

Первый трициклический антидепрессант (ТЦА), имипрамин (тофранил), был получен из антипсихотического препарата хлорпромазина , который был разработан как полезный антигистаминный агент с возможным использованием в качестве снотворного седативного средства. Имипрамин - иминодибензил ( дибензазепин ).

ТЦА, такие как имипрамин и амитриптилин, обычно предотвращают обратный захват серотонина или норадреналина.

Именно гистаминергическая (H 1 ), мускариновая ацетилхолинергическая (M 1 ) и альфа-адренергическая (α 1 ) блокада ответственна за побочные эффекты ТЦА. К ним относятся сонливость и летаргия, антихолинергические побочные эффекты и гипотония. Из-за небольшого разрыва между их способностью блокировать насосы захвата биогенных аминов и ингибированием быстрых натриевых каналов, даже небольшая передозировка одного из ТЦА может быть смертельной. ТЦА в течение 25 лет были основной причиной смерти от передозировок во многих странах. Пациенты, получающие лечение антидепрессантами, склонны к попыткам самоубийства, и один из методов, который они используют, - это передозировка их лекарств.

Другим примером TCA является аминептин, который, как считается, действует как DRI . Он больше не доступен.

Несостоятельность SNDRI при депрессии

SNDRI изучались для лечения большого депрессивного расстройства в течение ряда лет, но по состоянию на 2015 год не оправдали ожиданий по эффективности в клинических испытаниях . Кроме того, увеличение в селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) или ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина с lisdexamfetamine , A норэпинефрин-допамина антиадгезив , недавно удалось отделить от плацебо в фазе III клинических испытаний людей с резистентным к лечению депрессии и клиническая разработка впоследствии была прекращена. Эти явления поставили под сомнение потенциальную пользу дофаминергического усиления традиционной серотонинергической и норадренергической антидепрессивной терапии. Таким образом, был высказан скептицизм в отношении перспектив использования оставшихся SNDRI, которые все еще проходят испытания , таких как ансофаксин (в настоящее время проходят испытания фазы I ), для лечения депрессии.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки