Кальций-связывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1 - Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar1
Кальций-связывающий белок - носителя митохондриального Aralar1 является белком , который в организме человека кодируется SLC25A12 геном . Аралар - это интегральный мембранный белок, расположенный во внутренней митохондриальной мембране . Его основная функция как антиноситель является транспортом из цитоплазматического глутамата с митохондриальными аспартатами через внутреннюю мембрану митохондрий, в зависимости от связывания одного кальция иона . Мутации в этом гене вызывают раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию 39 (EIEE39), которая проявляется глобальной гипомиелинизацией центральной нервной системы , рефрактерными припадками и нарушением психического развития . Этот ген связан с аутизмом .
Состав
Ген SLC25A12 расположен на q плече хромосомы 2 в положении 31.1 и охватывает 110 902 пары оснований. Ген продуцирует белок 74,8 кДа, состоящий из 678 аминокислот . Кодируемый белок, Aralar1, представляет собой многопроходный мембранный белок, расположенный во внутренней митохондриальной мембране. N-концевой половины этого белка содержит 2 несовершенным EF-руки доменов вместе с 3 каноническим EF-ручными кальций-связывающих доменов; эта часть белка связывает кальций in vitro. Aralar в С-концевой половины акций 28-29% идентичность с другими членами митохондриальной растворенного вещества - носителя семейства , в том числе SLC25A11 , SLC25A5 , SLC25A1 , и имеет 6 предполагаемых трансмембранных доменов , как и другие члены митохондриальной семьи растворенного вещества - носителя .
Функция
Белок, кодируемый SLC25A12 , Aralar1, является митохондриальным кальций-связывающим носителем, который облегчает кальций-зависимый обмен цитоплазматического глутамата с митохондриальным аспартатом через внутреннюю мембрану митохондрий. Аралар связывается с одним ионом кальция с высоким сродством . После связывания кальция содержащий EF-hand регуляторный N-концевой домен связывается с C-концевым доменом, открывая вестибюль, которая позволяет субстратам перемещаться через домен-носитель. В отсутствие кальция домен линкерной петли может закрывать преддверие, что может препятствовать проникновению субстратов в домен-носитель. Как член малат- аспартатного NADH- челнока , Aralar также участвует в переносе цитозольных восстанавливающих эквивалентов из цитозоля в митохондриальный матрикс . Aralar, наряду с белком , кодируемым SLC25A13 , является кальций-связывающего аспартат / глутамат носители , которые являются субстратами в TIMM8A / TIMM13 комплексов .
Клиническое значение
Сверхэкспрессия Aralar1 увеличивает метаболизм митохондрий и увеличивает секрецию инсулина клетками поджелудочной железы . Аралар экспрессируется в виде транскрипта мРНК 3,2 т.п.н. и 2,9 т.п.н. в клетках сердца и скелетных мышц и в меньших количествах в клетках мозга и почек .
Эпилептическая энцефалопатия
Мутации в гене SLC25A12 вызывают раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию 39 (EIEE39), характеризующуюся рефрактерными припадками, нарушениями нервного развития и плохим прогнозом . До начала судорожного припадка развитие является нормальным , после чего проявляются когнитивные и двигательные задержки. EIEE39 характеризуется глобальной гипомиелинизацией центральной нервной системы, при этом серое вещество выглядит относительно незатронутым. Наследование аутосомно-рецессивное .
Аутизм
2 SNP в интронах 3 и 16 гена SLC25A12 могут быть связаны с аутизмом . В зоне Бродманн в (BA) 46 из префронтальной коры , SLC25A12 выражается сильнее в нейронах людей , страдающих аутизмом. Сверхэкспрессия SLC25A12 может изменять нейронные сети в определенных субрегионах мозга во время внутриутробного развития аутичных пациентов.
Взаимодействия
Аралар взаимодействует с SCO1 , ATF2 , COX14 , COA3 , а также с 36 другими белками.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Кобаяши К., Синасак Д.С., Иидзима М., Борайт А.П., Бегум Л., Ли Дж. Р., Ясуда Т., Икеда С., Хирано Р., Теразоно Х., Краковер М.А., Кондо И., Цуй Л.С., Шерер С.В., Сахеки Т. (июнь 1999 г.). «Ген, мутировавший при цитруллинемии типа II у взрослых, кодирует предполагаемый митохондриальный белок-носитель». Генетика природы . 22 (2): 159–63. DOI : 10.1038 / 9667 . PMID 10369257 . S2CID 20137905 .
- Санс Р., дель Арко А., Аюсо С., Рамос С., Сатрастеги Дж. (2000). «Отнесение кальций-связывающего митохондриального носителя гена Aralar1 (SLC25A12) к полосе хромосомы человека 2q31 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 89 (3–4): 143–4. DOI : 10.1159 / 000015595 . PMID 10965105 . S2CID 31225203 .
- Рамоз Н., Райхерт Дж. Г., Смит С. Дж., Сильверман Дж. М., Беспалова И. Н., Дэвис К. Л., Буксбаум Дж. Д. (апрель 2004 г.). «Связывание и ассоциация митохондриального гена носителя аспартата / глутамата SLC25A12 с аутизмом». Американский журнал психиатрии . 161 (4): 662–9. DOI : 10,1176 / appi.ajp.161.4.662 . PMID 15056512 .
- Руби Б., дель Арко А., Бартли С., Сатрустеги Дж., Махлер П. (декабрь 2004 г.). «Член шаттла малат-аспартат NADH Aralar1 определяет метаболическую судьбу глюкозы, митохондриальную активность и секрецию инсулина в бета-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55659–66. DOI : 10.1074 / jbc.M409303200 . PMID 15494407 .
- Рабионет Р., МакКоли Дж. Л., Яворски Дж. М., Эшли-Кох А. Е., Мартин Э. Р., Сатклифф Дж. С., Хейнс Дж. Л., Делонг Г. Р., Абрамсон Р. К., Райт Х. Х., Куккаро М. Л., Гилберт-младший, Перикак-Вэнс Массачусетс (май 2006 г.). «Отсутствие связи между аутизмом и SLC25A12». Американский журнал психиатрии . 163 (5): 929–31. DOI : 10,1176 / appi.ajp.163.5.929 . PMID 16648338 .
- Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С., МакБрум-Цераевски Л., Робинсон, доктор медицины, О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дхарси М., Хо Й, Хейлбут А., Мур Л., Чжан S, Орнатский O, Бухман YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams С.Л., Моран М.Ф., Морин Г.Б., Топалоглоу Т., Фигейз Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
- Hong CJ, Liou YJ, Liao DL, Hou SJ, Yen FC, Tsai SJ (октябрь 2007 г.). «Изучение ассоциации полиморфизмов митохондриального гена носителя аспартата / глутамата SLC25A12 (аралар) с шизофренией». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 31 (7): 1510–3. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2007.07.010 . PMID 17693006 . S2CID 25829510 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .