Ритуксимаб - Rituximab
Моноклональные антитела | |
---|---|
Тип | Целое антитело |
Источник | Химерный ( мышь / человек ) |
Цель | CD20 |
Клинические данные | |
Торговые наименования | Ритуксан, Мабтера |
Биосимиляры | ритуксимаб-аббс, ритуксимаб-ПВВР, ритуксимаб-АРРХ |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a607038 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутривенно |
Класс препарата | Моноклональные антитела |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 100% (IV) |
Ликвидация Период полураспада | От 30 до 400 часов (зависит от дозы и продолжительности лечения) |
Экскреция | Неопределенно: при РИЭ может происходить фагоцитоз и катаболизм. |
Идентификаторы | |
Количество CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.224.382 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 6416 H 9874 N 1688 O 1987 S 44 |
Молярная масса | 143 860 0,04 г · моль -1 |
(что это?) (проверить) |
Ритуксимаб , продаваемый под торговой маркой Rituxan , представляет собой лекарство, используемое для лечения определенных аутоиммунных заболеваний и типов рака . Он используется при неходжкинской лимфоме , хроническом лимфолейкозе (у негериатрических пациентов), ревматоидном артрите , гранулематозе с полиангиитом , идиопатической тромбоцитопенической пурпуре , вульгарной пузырчатке , миастении гравис и вирусе Эпштейна- Барроза кожи . Его вводят путем медленной инъекции в вену . Биосимиляры Ритуксана включают Блицима, Риабни, Ритемвиа, Ритуэнца (FKA Tuxella), Риксатон, Руксиенс и Труксима.
Общие побочные эффекты, которые часто возникают в течение двух часов после приема лекарства, включают сыпь, зуд, низкое кровяное давление и одышку. Также часто встречаются инфекции.
Серьезные побочные эффекты включают реактивацию гепатита B у ранее инфицированных, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию , токсический эпидермальный некролиз и смерть. Неясно, безопасно ли использование во время беременности для развивающегося плода или новорожденного ребенка, но не доказано, что это вредно.
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против белка CD20 , который в основном обнаруживается на поверхности В-клеток иммунной системы . Когда он связывается с этим белком, он вызывает гибель клеток.
Ритуксимаб был одобрен для медицинского применения в 1997 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
Медицинское использование
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, направленное против CD20, который является поверхностным антигеном, присутствующим на В-клетках. Следовательно, он действует, истощая как нормальные, так и патогенные В-клетки, сохраняя при этом плазматические клетки и гемопоэтические стволовые клетки, поскольку они не экспрессируют поверхностный антиген CD20.
В США ритуксимаб показан для лечения:
- Лимфома Неходжкина (НХЛ)
- Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
- Ревматоидный артрит с неадекватной реакцией на один или несколько ингибиторов TNF
- Васкулит, такой как гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.
- Умеренная или тяжелая пузырчатка обыкновенная
Рак крови
Ритуксимаб используется для лечения рака системы белой крови, такого как лейкемии и лимфомы , включая неходжкинскую лимфому, хронический лимфолейкоз и лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов. Это также включает макроглобулинемию Вальденстрема , разновидность НХЛ. Ритуксимаб в сочетании с гиалуронидазой человека, продаваемый под торговыми марками MabThera SC и Rituxan Hycela , используется для лечения фолликулярной лимфомы , диффузной большой B-клеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза. Он используется в сочетании с флударабином и циклофосфамидом для лечения ранее нелеченых и ранее леченных CD20-положительных хронических лимфолейкозов.
Аутоиммунные заболевания
В трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что ритуксимаб является эффективным средством лечения ревматоидного артрита, и в настоящее время он лицензирован для применения при резистентном ревматоидном заболевании. В Соединенных Штатах он был одобрен FDA для использования в сочетании с метотрексатом (MTX) для уменьшения признаков и симптомов у взрослых пациентов с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом (RA), у которых был неадекватный ответ на один или несколько анти-антибиотиков. TNF-альфа- терапия. В Европейском союзе лицензия несколько более строгая: она разрешена для использования в сочетании с метотрексатом у пациентов с тяжелым активным РА, у которых был неадекватный ответ на одну или несколько анти-TNF терапий.
Имеются некоторые доказательства эффективности, но не обязательно безопасности , при ряде других аутоиммунных заболеваний, и ритуксимаб широко используется не по назначению для лечения сложных случаев рассеянного склероза , системной красной волчанки , хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и аутоиммунных анемий . Наиболее опасным, хотя и одним из самых редких побочных эффектов является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая обычно заканчивается летальным исходом; однако зарегистрировано лишь очень небольшое количество случаев аутоиммунных заболеваний.
Другие аутоиммунные заболевания, которые лечили ритуксимабом, включают аутоиммунную гемолитическую анемию , чистую аплазию красных клеток , тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), синдром Эванса , васкулит (например, гранулематоз с полиангиитом ), Например, пузырчатка , пемфигоид - с очень обнадеживающими результатами примерно 85% быстрого выздоровления при пузырчатке, согласно исследованию 2006 года), сахарный диабет 1 типа , синдром Шегрена , энцефалит против рецепторов NMDA и болезнь Девича , офтальмопатия Грейвса , аутоиммунный панкреатит , опсоклонус синдром миоклонии (OMS) и заболевание, связанное с IgG4 . Есть некоторые свидетельства того, что он неэффективен при лечении IgA-опосредованных аутоиммунных заболеваний.
Неблагоприятные события
К серьезным нежелательным явлениям, которые могут привести к смерти или инвалидности, относятся:
- Тяжелая инфузионная реакция .
- Остановка сердца
- Синдром высвобождения цитокинов
- Синдром лизиса опухоли , вызывающий острое повреждение почек
- Инфекции
- Гепатит B реактивации
- Другие вирусные инфекции
- Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная реактивацией вируса JC
- Иммунная токсичность с истощением В-клеток у 70–80% пациентов с лимфомой.
- Легочная токсичность
- Непроходимость и перфорация кишечника
Два пациента с системной красной волчанкой умерли от прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после лечения ритуксимабом. ПМЛ вызывается активацией вируса JC , распространенного в головном мозге вируса, который обычно является латентным. Реактивация вируса JC обычно приводит к смерти или серьезному повреждению головного мозга.
По крайней мере, у одного пациента с ревматоидным артритом после лечения ритуксимабом развился ПМЛ.
Сообщается, что ритуксимаб является возможным кофактором хронической инфекции гепатита Е у человека с лимфомой. Инфекция гепатита Е обычно является острой инфекцией, что позволяет предположить, что лекарство в сочетании с лимфомой могло ослабить иммунный ответ организма на вирус.
Механизмы действия
Антитело связывается с белком CD20 клеточной поверхности . CD20 широко экспрессируется на В-клетках, от ранних пре-В-клеток до поздних стадий дифференцировки , но отсутствует на терминально дифференцированных плазматических клетках . Хотя функция CD20 неизвестна, он может играть роль в притоке Ca 2+ через плазматические мембраны, поддерживая внутриклеточную концентрацию Ca 2+ и обеспечивая активацию B-клеток.
Ритуксимаб относительно неэффективен при уничтожении клеток с низким уровнем CD20 на клеточной поверхности. Он имеет тенденцию прилипать к одной стороне В-клеток, где находится CD20, образуя колпачок и притягивая белки к этой стороне. Присутствие кэпа изменяет эффективность естественных киллеров (NK) в разрушении этих B-клеток. Когда NK-клетка защелкивалась на крышке, ее успешное уничтожение составляло 80%. Напротив, когда В-клетке не хватало этого асимметричного белкового кластера, она погибала только в 40% случаев.
Обнаружены следующие эффекты:
- Fc - часть ритуксимаба опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
- Ритуксимаб оказывает общее регулирующее действие на клеточный цикл .
- Предпочтительное устранение злокачественных В-клеток с высоким уровнем CD20 и высокой склонностью к передаче сигналов BCR, особенно при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ).
- Он увеличивает MHC II и молекулы адгезии LFA-1 и LFA-3 (антиген, связанный с функцией лимфоцитов).
- Это вызывает выделение CD23 .
- Он подавляет рецептор В-клеток .
- Он вызывает апоптоз CD20 + клеток.
- Ритуксимаб также вызывает высвобождение некоторых клеток хронического лимфоцитарного лейкоза из иммунных ниш, что может сделать их более чувствительными к химиотерапии, применяемой в сочетании с антителом к CD20.
Комбинированный эффект приводит к удалению В-клеток (включая раковые) из организма, что позволяет новой популяции здоровых В-клеток развиваться из лимфоидных стволовых клеток .
Ритуксимаб связывается с аминокислотами 170–173 и 182–185 на CD20, которые физически близки друг к другу в результате дисульфидной связи между аминокислотами 167 и 183.
Ритуксимаб реализуется совместно компаниями Biogen и Genentech в США, Hoffmann-La Roche в Канаде и Европейском союзе, Chugai Pharmaceuticals , Zenyaku Kogyo в Японии и AryoGen в Иране.
История
Ритуксимаб был разработан исследователями Набилом Ханна, Митчеллом Реффом и сотрудниками IDEC Pharmaceuticals под названием IDEC-C2B8. Патент на препарат в США был выдан в 1998 году, срок его действия истек в 2015 году.
Основываясь на своей безопасности и эффективности в клинических испытаниях , ритуксимаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1997 году для лечения В-клеточных неходжкинских лимфом, устойчивых к другим схемам химиотерапии . Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией CHOP превосходит только CHOP при лечении диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и многих других B-клеточных лимфом. В 2010 году он был одобрен Европейской комиссией для поддерживающего лечения после первичного лечения фолликулярной лимфомы .
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
В 2014 году Genentech реклассифицировала ритуксан в качестве специального препарата , класса препаратов, которые доступны только через специализированных дистрибьюторов в США. Поскольку скидки и скидки оптовиков больше не действуют, больницы будут платить больше.
Первоначально доступный для внутривенных инъекций (например, более 2,5 часов), в 2016 году он получил одобрение ЕС в составе для подкожных инъекций для B-клеточного CLL / лимфомы (CLL).
Патенты на препарат истекли в Европе в феврале 2013 года и в США в сентябре 2016 года. К ноябрю 2018 года несколько биосимиляров были одобрены в США, Индии, Европейском союзе, Швейцарии, Японии и Австралии. FDA США одобрило Truxima (ритуксимаб-abbs) в 2018 году, Ruxience (ритуксимаб-pvvr) в 2019 году и Riabni (ритуксимаб-arrx) в 2020 году. Последняя цена составляет около 3600 долларов за 500 мг, оптовая продажа.
Исследовать
Синдром хронической усталости
Ритуксимаб не улучшил симптомы у пациентов с синдромом хронической усталости в исследовании, опубликованном в 2019 году. У 22% участников были серьезные события. Это потенциальное использование было исследовано после того, как у двух онкологических больных, получавших ритуксимаб, было замечено улучшение синдрома хронической усталости.
Интратекальный
При заболеваниях ЦНС ритуксимаб можно вводить интратекально, и эта возможность изучается.
Другие моноклональные препараты против CD20
Эффективность и успех ритуксимаба привели к разработке некоторых других моноклональных антител против CD20:
- окрелизумаб , гуманизированный (90% -95% человеческий) агент, истощающий В-клетки.
- офатумумаб (HuMax-CD20) полностью истощающий человеческие В-клетки агент.
- Анти-CD20 третьего поколения, такие как обинутузумаб, имеют гликоинженерный Fc-фрагмент (Fc) с усиленным связыванием с гамма-рецепторами Fc, что увеличивает ADCC ( антителозависимую клеточную цитотоксичность ). Эта стратегия повышения способности моноклонального антитела индуцировать ADCC использует тот факт, что отображаемый гликан Fc контролирует сродство антитела к рецепторам Fc.
использованная литература
внешние ссылки
- «Ритуксимаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Смесь гиалуронидазы с ритуксимабом» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Ритуксимаб и гиалуронидаза (консультации профессиональных пациентов)» . Drugs.com .
- «Инъекции ритуксимаба и гиалуронидазы для человека» . MedlinePlus .